POTENSI KULIT PISANG SEBAGAI INHIBITOR RESEPTOR ANDROGEN PADA ACNE VULGARIS MENGGUNAKAN METODE IN SILICO

JURNAL KIMIA (JOURNAL OF CHEMISTRY) 16 (1), JANUARI 2022

DOI: https://doi.org/10.24843/JCHEM.2022.v16.i01.p04

p-ISSN 1907-9850

e-ISSN 2599-2740

POTENSI KULIT PISANG SEBAGAI INHIBITOR RESEPTOR ANDROGEN PADA ACNE VULGARIS MENGGUNAKAN METODE IN SILICO

M. J. Shodiq¹, S. Khaerunnisa²*, Y. Setiawati³, A. S. Veterini⁴, dan N. M. Rehatta⁴

¹Program Studi Pendidikan Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia

²Departemen Biokimia Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia

³Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia ⁴Departemen/SMF Anestesiologi dan Reanimasi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Indonesia

*Email: [email protected]

ABSTRAK

Acne vulgaris merupakan gangguan kulit yang umum terjadi pada manusia. Acne vulgaris merupakan penyakit yang terjadi akibat peradangan kronis dari kelenjar pilosebasea dengan prevalensi puncak terjadi pada usia remaja. Dalam patogenesis Acne vulgaris, androgen berperan penting terhadap timbulnya Acne vulgaris. Androgen merangsang sintesis lemak dan diferensiasi dari sebosit sehingga timbulah Acne vulgaris. Selama ini, kulit pisang telah dipercaya secara tradisional bagus untuk sel kulit sehingga dapat berpotensi sebagai terapi untuk Acne vulgaris. Tujuan dari penelitian ini yaitu untuk memprediksi potensi kulit pisang sebagai penghambat reseptor androgen pada Acne vulgaris dengan metode in silico. Penelitian ini dilakukan dengan tahapan persiapan struktur 3D ligand senyawa fenolik kulit pisang dan molekul protein reseptor androgen, optimasi struktur ligand, preparasi struktur protein, penentuan grid box, molecular docking, dan visualisasi hasil docking. Dari hasil docking senyawa fenolik kulit pisang: ferulic acid, sinapic acid, (+)-catechin, dan (-)-Epicatechin, didapatkan energi ikatan masing-masing yaitu sebesar -3,99, -3,67, -5,62, -5,14 kkal/mol sehingga berpotensi menghambat reseptor androgen pada patogeneis Acne vulgaris. Walaupun hasil docking senyawa fenolik kulit pisang lebih besar dari spironolactone dan flutamide yang memiliki energi ikatan sebesar -6,29 dan -5,94 kkal/mol, namun (+)-catechin dan (-)-Epicatechin mempunyai energi ikatan yang tidak jauh berbeda dan mempunyai konstanta inhibisi lebih kecil dari kedua obat Acne vulgaris tersebut.

Kata Kunci: Acne vulgaris, fenolik, in silico, kulit pisang, reseptor androgen.

ABSTRACT

Acne vulgaris is a common skin diseaseamong human. Acne vulgaris occurs due to chronic inflammation of the pilosebaceous glands with peak prevalence during adolescence. It is well-known, androgen plays important role in the development of Acne vulgaris. Androgen stimulates fat synthesis and differentiation from sebocytes, causing Acne vulgaris. So far, banana peels is empirically believed to have beneficial effect for skin cells, hence it potential as a therapy for Acne vulgaris is yet to be elucidated. The purpose of this study is to evaluate the potential of banana peels as an inhibitor of androgen receptors in Acne vulgaris with computer model. This research was conducted with the stages of preparing the 3D ligand structure of phenolic compounds of banana peel and androgen receptor protein molecules, optimization of ligand structures, preparation of protein structures, determination of grid boxes, molecular docking, and visualization of docking results. Based on docking result, banana peel phenolic compounds, ferulic acid, synapic acid, (+)-catechin, and (-)-Epicatechin, the respective bond energies were -3.99, -3.67, -5.62, -5.14 kcal/mol. Therefore, banana peels potentially inhibits androgen receptors. Although the docking results of banana peel phenolic compounds were greater than spironolactone and flutamide which had bond energies of -6.29 and -5.94 kcal/mol, (+)-catechins and (-)-Epicatechin showed similar bond energies with those drugs.

Keywords: Acne vulgaris, androgen receptors, banana peels, in silico Phenolate.

PENDAHULUAN

Pisang merupakan buah yang sangat populer di dunia. Tanaman ini berasal dari Asia Tenggara dan sudah banyak ditanam di lebih dari 130 negara. Sebagian besar pisang ditanam di daerah tropis dan subtropis (Singh et al, 2016). Di indonesia, pisang merupakan salah satu buah yang sangat populer di masyarakat karena mudah ditemukan, tersedia dalam berbagai jenis, harganya terjangkau, dan nilai gizinya lengkap. Di indonesia terdapat lebih dari 200 jenis pisang yang dapat ditemukan (Kementrian Pertanian Republik Indonesia, 2005, 2016). Pada tahun 2017, produksi pisang mencapai 114 juta ton buah di dunia dan kulitnya menyumbang sekitar 35% dari seluruh berat buah yang diproduksi. Sebagian besar kulit pisang tersebut akan dibuang ke tempat pembuangan sampah. Padahal kulit pisang telah digunakan secara tradisional sebagai bahan untuk pengobatan berbagai penyakit seperti luka bakar, anemia, diare, peradangan, diabetes, batuk, dan menstruasi berlebih (FAOSTAT, 2017; Kumar et.al, 2012; Vu et al, 2018). Kulit pisang memiliki senyawa bioaktif utama yaitu senyawa fenolik yang dikenal mempunyai manfaat bagi kesehatan. Dari berbagai macam senyawa fenolik yang terdapat pada kulit pisang, terdapat tiga jenis senyawa fenolik utama yaitu golongan hydroxycinnamic acid, flavonols, dan flavan-3-ols. Senyawa fenolik memiliki berbagai efek biomedis diantaranya antiinflamasi, antioksidan, antialergi, antikarsinogenik, antimikroba, antivirus, dan antitrombotik(Aboul-enein et al., 2016; Sidhu and Zafar, 2018; Vu et al., 2018).

Acne vulgaris (jerawat) merupakan salah satu gangguan kulit yang umum terjadi pada manusia.Acne vulgaris merupakan penyakit kulit yang terjadi akibat peradangan kronis dari kelenjar pilosebasea. Hampir seluruh manusia pernah mengalami Acne vulgaris ini dengan prevalensi puncak terjadi pada usia remaja yaitu 14-19 tahun. Meskipun penyakit ini tidak mengancam jiwa, penyakit ini sangat mempengaruhi kualitas hidup dan membuat beban psikologis karena lesi sangat tampak terutama padaarea wajah (Goldsmith et al., 2012; James et al., 2011; Kumar et al., 2016; Wasitaatmadja et al., 2015; Widaty et al., 2017). Dalam patogenesis Acne vulgaris, androgen berperan penting terhadap timbulnya Acne vulgaris. Androgen dapat merangsang

sintesis lemak dan diferensiasi dari sebosit sehingga terjadi kolonisasi dari Propionibacterium acnes dan proses inflamasi disana yang menyebabkan timbulnya Acne vulgaris (Cong et al., 2019; Goldsmith et al., 2012; Wasitaatmadja, 2018; Wasitaatmadja et al., 2015). Pengujian terhadap senyawa dalam kulit pisang sebagai terapi untuk Acne vulgaris dapat dilakukan dengan mengetahui energi ikatan dan konstanta inhibisi senyawa tersebut terhadap protein target yaitu reseptor androgen dengan menggunakan metode molecular docking (in silico). Metode ini dipilih peneliti untuk meningkatkan efektivitas dan efisiensi penelitian dalam pengembangan agen untuk terapi Acne vulgaris sehingga potensi kulit pisang dalam menghambat reseptor androgen secara molekuler dapat diketahui. Tujuan dari penelitian ini yaitu untuk memprediksi potensi kulit pisang sebagai penghambat reseptor androgen pada Acne vulgaris.

MATERIAL DAN METODE

Material

Kulit pisang memiliki senyawa bioaktif utama yaitu senyawa fenolik, terutama golongan hydroxycinnamic acid, flavonols, dan flavan-3-ols (Vu et al., 2018). Senyawa yang digunakan untuk docking adalah senyawa yang sesuai dengan Lipinski's rule of five yang dicek            melalui            website

http://www.swissadme.ch/index.php. Senyawa tersebut akan dibandingkan dengan spironolactone dan flutamide yang digunakan sebagai obat untuk Acne vulgaris. Struktur 3 dimensi ligand dari ferulic acid (C10H10O4) (CID_445858), sinapic acid   (C11H12O5)

(CID_637775), (+)-catechin    (C15H14O6)

(CID_9064), (-)-Epicatechin    (C15H14O6)

(CID_72276), spironolactone  (C24H32O4S)

(CID_5833), dan flutamide (C11H11F3N2O3) (CID_3397) diunduh pada website https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Senyawa tersebut akan digunakan sebagai ligand yang nantinya akan di-docking dengan reseptor androgen. Struktur protein target yakni reseptor androgen (PDB ID: 2PIV) diunduh dari websiteprotein data bank http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do (Gambar 1). Seperangkat komputer dengan spesifikasi Windows 10 32 bit yang dilengkapi program Avogadro, Auto Dock Tools-1.5.6., Biovia Discovery Studio 2019, dan PyMol digunakan dalam proses    docking.

(A)

(D)

(B)

(C)

(E)

(F)

(G)

Gambar 1. Struktur kimia Ferulic Acid (A), Sinapic Acid (B), (+)-Catechin (C), (-)-Epicatechin (D), Spironolactone (E), Flutamide (F), dan Makromolekul Reseptor Androgen (G)

Metode

Optimasi Struktur Ligand

Senyawa ferulic acid, sinapic acid, (+)-catechin, (-)-Epicatechin, spironolactone, dan flutamideyang telah diunduhdalam format “.sdf” kemudian dioptimasi dengan menggunakan    softwareAvogadro    dan

disimpan dalam format “.mol2”. Setelah itu, senyawa dalam format “.mol2” diubah menjadi format “.pdbqt” yang dilakukan dengan menggunakan software AutoDockTools-1.5.6.

Preparasi Struktur Protein

Struktur makromolekul reseptor androgen yang diunduh dalam format “.pdb” dari Protein Data Bank (PDB) kemudian dicari dan dicatat active site-nya dengan software BIOVIA Discovery Studio 2019. Pada reseptor androgen hanya terdapat chain-A saja pada strukturnya. Setelah itu, dilakukan pemisahan

reseptor dengan native ligand dan menyimpannya dalam format “.pdbqt” dengan menggunakan software AutoDockTools-1.5.6.

Penentuan Grid Box

Grid box ditentukan dengan menggunakan native ligand reseptor androgen [5-alpha-dihydrotestosterone] (ID: DHT)dan dilakukan dengan menggunakan software AutoDockTools-1.5.6.

Molecular Docking

Protein dan ligan yang sudah di preparasi dan grid box yang sudah ditentukan disimpan dalam format “.gpf”. Kemudian dilakukan docking molekuler (pemasukan ligan ke protein) dengan software AutoDockTools-1.5.6. Output untuk konformasi ligan dianalisis menggunakan Algoritma Genetik Lamarckian. Senyawa yang memilikiEnergi Ikatan (∆G) yang paling kecil

menunjukkan ikatan yang kuat dan konformasi yang menguntungkan untuk interaksi ligan dan protein. Setelah itu, hasil yang didapat dalam format “.dlg” dibuka kembali menggunakansoftware AutoDockTools-1.5.6. untuk melihat ikatan ligan dengan asam amino dan disimpan dalam format “.pdbqt”. Hasil docking dalam format “.pdbqt” kemudian dikonvert menjadi “.pdb” menggunakan software BIOVIA Discovery Studio 2019 agar dapat divisualisasikan menggunakan software PyMol.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Kulit pisang memiliki senyawa bioaktif utama yaitu senyawa fenolik(Sidhu and Zafar, 2018). Dari berbagai macam senyawa fenolik yang terdapat pada kulit pisang, terdapat tiga jenis senyawa fenolik utama yaitu golongan hydroxycinnamic acid,

flavonols, dan flavan-3-ols(Vu et al., 2018). Senyawa dari ketiga golongan tersebut kemudian dilihat apakah memenuhi syarat untuk docking dengan menggunakan Lipinski’s rule of five. Syarat Lipinski’s rule of five terdiri dari molecular weight ≤ 500 Da, log P ≤ 5, H-bond donor ≤ 5, dan H-bond acceptor ≤ 10 (Lipinski et al., 1997). Dari hasil pengecekan Lipinski’s rule of five, didapatkan bahwa pada golongan hydroxycinnamic acid, senyawa ferulic acid dan sinapic acid memenuhi kriteria Lipinski’s rule of five, sedangkan pada golongan flavonols semua senyawa tidak memenuhi kriteria Lipinski’s rule of five, serta pada golongan flavan-3-ols, senyawa (+)-catechin dan (-)-Epicatechin memenuhi kriteria Lipinski’s rule of five. Tabel 1 menunjukkan Lipinski’s rule of five pada senyawa fenolik di kulit pisang.

Tabel 1. Lipinski’s rule of five pada senyawa fenolik di kulit pisang

SENYAWA FENOLIK KULIT PISANG
	Molecular	Log P (≤5)	H-bond	H-bond	No of violations
Senyawa	weight		donor	acceptor
	(≤500 Da)		(≤5)	(≤10)
Hydroxycinnamic Acid
Ferulic acid	194,18	1,25	2	4	0
Sinapic acid	224,21	1,26	2	5	0
Flavonols
Rutin	610,52	-1,06	10	16	3
Quercetin 7-rutinoside Quercetin 3-	610,52	-0,80	10	16	3
rutinoside-7-rhamnoside	756,66	-1,84	12	20	3
Kaempferol-3-rutinoside	594,52	-0,57	9	15	3
Kaempferol-3-rutinoside-7-	740,66	-1,35	11	19	3
rhamnoside Isorhamnetin-3-rutinoside	624,54	-0,76	9	16	3
Myricetin 3-rutinoside	626,52	-1,35	11	17	3
Laricitrin 3-rutinoside	640,54	-1,05	10	17	3
Syringetin 3-rutinoside	654,57	-0,74	9	17	3
Flavan-3-ols
(+)-Catechin	290,27	1,57	5	6	0
(-)-Epicatechin	290,27	1,37	5	6	0
Gallocatechin	306,27	1,08	6	7	1
(-)-Gallocatechin	306,27	1,08	6	7	1
Procyanidin B1	578,52	2,58	10	12	3
Procyanidin B2	578,52	2,58	10	12	3
Procyanidin B4	578,52	2,58	10	12	3

Reseptor androgen (PDB ID: 2PIV) memiliki 3 native ligand yaitu 5-alpha-dihydrotestosterone (ID: DHT), 3,5,3'triiodothyronine (ID: T3), dan sulfate ion (ID: SO4). Ketiga native ligand tersebut terikat pada active site asam amino pada reseptor androgen. Native ligand 5-alpha-dihydrotestosterone terikat pada active site SER696, PHE697, LEU704, ASN 705, MET749, ARG752, PHE764, LYS777, ARG779, THR877, dan ILE882. Native ligand 3,5,3'triiodothyronine terikat pada active siteILE672, PHE673, GLY724, GLU829, ASN833, TYR834, GLU837, dan ARG840. Native ligand sulfate ion hanya terikat pada active site SER853. Daftar asam amino yang terdapat pada active site pada androgen reseptor dapat dilihat pada Tabel 2 (Estebanez-Perpina et al., 2007). Pada penelitian ini native ligand yang digunakan adalah 5-alpha-dihydrotestosterone (androgen) yang memiliki peran penting dalam patogenesis dari Acne vulgaris dan memiliki ikatan pada active site terbanyak.

Tabel 2. Daftar asam amino yang terdapat

pada active site pada androgen reseptor

Asam Amino	Posisi
5-Alpha-Dihydrotestosterone
Serin	696
Fenilalanin	697
Leusin	704
Asparagin	705
Metionin	749
Arginin	752
Fenilalanin	764
Lisin	777
Arginin	779
Treonin	877
Isoleusin	882
3,5,3'Triiodothyronine
Isoleusin	672
Fenilalanin	673
Glisin	724
Asam Glutamat	829
Asparagin	833
Tirosin	834
Asam Glutamat	837
Arginin	840
Sulfate ion Serin	853

Hasil docking senyawa fenolik kulit pisang menunjukkan ferulic acid membutuhkan energi ikatan dengan reseptor androgen sebesar -3,99 kkal/mol dengan cluster RMSD 0.00 Å dan konstanta inhibisi sebesar 1,19 mM. Ferulic acid berikatan dengan 6 asam amino reseptor androgen yaitu LEU704, ASN705, GLY708, MET749, ARG752, dan PHE764. Sinapic acid membutuhkan energi ikatan dengan reseptor androgen sebesar -3,67 kkal/mol dengan cluster RMSD 0.00 Å dan konstanta inhibisi sebesar 2,03 mM. Sinapic acid berikatan dengan 7 asam amino reseptor androgen yaitu LEU704, ASN705, GLY708, GLN711, MET745, ARG752, dan MET895. (+)-Catechin membutuhkan energi ikatan dengan reseptor androgen sebesar -5,62 kkal/mol dengan cluster RMSD 0.00 Å dan konstanta inhibisi sebesar 75,96 µM. (+)-Catechin berikatan dengan 10 asam amino reseptor androgen yaitu LEU704, ASN705, GLY708, MET745, VAL746, MET749, ARG752, LEU873, PHE876, dan THR877. (-)-Epicatechin membutuhkan energi ikatan dengan reseptor androgen sebesar -5,14 kkal/mol dengan cluster RMSD 0.00 Å dan konstanta inhibisi sebesar 171,85 µM. (-)-Epicatechin berikatan dengan 8 asam amino reseptor androgen yaitu LEU701, LEU704, ASN705, GLN711, VAL746, MET749, PHE764, dan THR877. Sedangkan hasil docking pada obat Acne vulgaris menunjukkan spironolactone membutuhkan energi ikatan dengan reseptor androgen sebesar -6,29 kkal/mol dengan cluster RMSD 0.00 Å dan konstanta inhibisi sebesar 24,37 µM. Spironolactone berikatan dengan 13 asam amino reseptor androgen yaitu LEU701, LEU704, LEU707, GLY708, MET742, MET745, VAL746, ARG752, PHE764, MET780, LEU873, PHE876, dan LEU880. Flutamide membutuhkan energi ikatan dengan reseptor androgen sebesar -5,94 kkal/mol dengan cluster RMSD 0.00 Å dan konstanta inhibisi sebesar 44,48 µM. Flutamide berikatan dengan 10 asam amino reseptor androgen yaitu LEU704, ASN705, LEU707, GLY708, TRP741, MET745, VAL746, MET749, ARG752, dan MET885. Tabel 3 menunjukkan hasil docking senyawa fenolik di kulit pisang dan obat Acne vulgaris pada reseptor androgen. Sedangkan ikatan asam amino dan ikatan hidrogen pada reseptor

androgen dengan Ferulic Acid, Sinapic Acid, (+)-Catechin, (-)-Epicatechin, Spironolactone, dan Flutamide, dapat dilihat pada Gambar 2 dan Gambar 3. Berdasarkan hasil energi ikatan senyawa ferulic acid, sinapic acid, (+)-catechin, dan (-)-Epicatechin mampu menghambat androgen berikatan dengan reseptornyasehingga dapat mencegah pembentukan dari Acne vulgaris yang ditunjukkan oleh energi ikatan senyawa tersebut dengan reseptor androgen bernilai

negatif. Semakin rendah nilai ikatan senyawa dengan reseptor maka semakin kuat senyawa tersebut dalam menginhibisi reseptor. Namun, konstanta inhibisi ferulic acid dan sinapic acid lebih besar besar dari spironolactone dan flutamide. Sedangkan (+)-catechin dan (-)-Epicatechin memiliki konstanta inhibisi lebih kecil dari flutamide dan spironoactone sehingga memiliki potensi lebih baik terhadap anti-acne.

Tabel 3. Hasil docking senyawa fenolik di kulit pisang dan obat Acne vulgaris pada reseptor androgen

Ligand      CID	Energi Ikatan (kkal/mol)	Ikatan dengan Asam Amino	cRMSD(Å)	Konstanta Inhibisi
Senyawa Fenolik Kulit Pisang
Ferulic acid      445858	-3,99	LEU704 MET749 ASN705 ARG752 GLY708 PHE764	0,00	1,19 mM
Sinapic acid     637775	-3,67	LEU704 MET745 ASN705 ARG752 GLY708 MET895 GLN711	0,00	2,03 mM
(+)-Catechin      9064	-5,62	LEU704 MET749 ASN705 ARG752 GLY708 LEU873 MET745 PHE876 VAL746 THR877	0,00	75,96 µM
(-)-Epicatechin 72276	-5,14	LEU701 VAL746 LEU704 MET749 ASN705 PHE764 GLN711 THR877	0,00	171,85 µM
Obat Acne vulgaris
Spironolactone 5833	-6,29	LEU701 ARG752 LEU704 PHE764 LEU707 MET780 GLY708 LEU873 MET742 PHE876 MET745 LEU880 VAL746	0,00	24,37 µM
Flutamide        3397	-5,94	LEU704 MET745 ASN705 VAL746 LEU707 MET749 GLY708 ARG752 TRP741 MET885	0,00	44,48 µM

(A)

(B)

(C)

(E)

(F)

(D)

Gambar 2. Ikatan asam amino pada reseptor androgen dengan Ferulic Acid (A), Sinapic Acid (B), (+)-Catechin (C), (-)-Epicatechin (D), Spironolactone (E), dan Flutamide (F)

(A)

(B)

(D)

(F)

Gambar 3. Ikatan hidrogen yang terjadi pada reseptor androgen dengan Ferulic Acid (A), Sinapic Acid (B), (+)-Catechin (C), (-)-Epicatechin (D), Spironolactone (E), dan Flutamide (F).

Penelitian ini dapat dijadikan dasar penelitian selanjutnya. Penelitian ini menggunakan metode molecular docking (in silico) yang dapat membuat pengerjaan lebih efektif dan efisien sehingga dapat menghemat waktu, tenaga, dan biaya. Namun, penelitian ini hanya mengevaluasi potensi senyawa fenolit kulit pisang untuk terapi Acne vulgaris menggunakan metode molecular docking (in silico) saja, tidak sampai in vitro dan in vivo. Sehingga dengan penelitian ini, diharapkan dapat menjadi dasar penelitian potensi senyawa fenolik kulit pisang untuk terapi Acne vulgaris selanjutnya dengan menggunakan metode in vitro dan in vivo.

SIMPULAN

Senyawa fenolik kulit pisang: ferulic acid, sinapic acid, (+)-catechin, dan (-)-Epicatechin, memiliki afinitas terhadap reseptor androgen yang ditunjukkan dengan energi ikatan masing-masing yaitu sebesar -3,99, -3,67, -5,62, -5,14 kkal/mol sehingga berpotensi menghambat androgen berikatan dengan reseptornya pada patogeneis Acne vulgaris. Walaupun spironolactone dan flutamide memiliki energi ikatan lebih kecil yaitu -6,29 dan -5,94 kkal/mol, namun (+)-catechin dan (-)-Epicatechin mempunyai energi ikatan yang tidak jauh berbeda dan memiliki konstanta inhibisi (75,96 dan 171,85 µM) lebih kecil dari spironolacrone dan flutamide (24,37 dam 44,48 µM).

DAFTAR PUSTAKA

Aboul-enein, A. M., Salama, Z. A., Gaafar, A. A., Aly, H. F., Bou-Elella, F. A., and Ahmed, H. A. 2016. Identification of phenolic compounds from banana peel (Musa paradaisica L.) as antioxidant and antimicrobial agents. J. Chem. Pharm. Res. 8(4): 46–55.

Cong, T.-X., Hao, D., Wen, X., Li, X.-H., He, G., and Jiang, X. 2019. From pathogenesis of acne vulgaris to antiacne agents. Arch. Dermatol. Res. 311: 337–349. https://doi.org/10.1007/s00403-019-01908-x

Estebanez-Perpina, E., Arnold, L. A., Nguyen, P., Rodrigues, E. D., Mar, E., Bateman, R., Fletterick, R. J. 2007. A surface on the androgen receptor that allosterically regulates coactivator binding. PNAS,

104(41): 16074-16079.

FAOSTAT. 2017. Banana facts and figures. Retrieved                        from

http://www.fao.org/economic/est/est-commodities/bananas/bananafacts/en/#.X fw9GNozbIU

Goldsmith, L. A., Katz, S. I., Gilchrest, B. A., Paller, A. S., Leffell, D. J., and Wolff, K. 2012. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 8th ed. New York: Mc Graw Hill.

James, W. D., Berger, T. D., Elston, D. M., and Neuhaus, I. M. 2011. Andrews’ Diseases of the Skin Clinical Dermatology. 11th ed. Philadelphia: Elsevier.

Kementrian Pertanian Republik Indonesia. 2005. Prospek dan Arah Pengembangan Agribisnis  Pisang.   Retrieved from

http://www.litbang.pertanian.go.id/specia l/publikasi/doc_hortikultura/pisang/pisan g-bagian-b.pdf

Kementrian Pertanian Republik Indonesia. 2016. Outlook Komoditas Pertanian Sub Sektor Hortikultura Pisang. Retrieved from http://www.litbang.pertanian.go.id/specia l/publikasi/doc_hortikultura/pisang/pisan g-bagian-b.pdf

Kumar, B., Pathak, R., Mary, P. B., Jha, D., Sardana, K., and Gautam, H. K. 2016. New insights into acne pathogenesis: Exploring the role of acne-associated microbial populations. Dermatologica Sin.             34(2):             67-73.

https://doi.org/10.1016/j.dsi.2015.12.004

Kumar, K. P. S., Bhowmik, D., Duraivel, S., and Umadevi, M. 2012. Traditional and Medicinal Uses of Banana. J. Pharmacogn. Phytochem. 1(3): 51–63.

Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., and Feeney, P. J. 1997. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings, Adv. Drug Deliv. Rev. 23(1-3): 3–25.

Sidhu, J. S., and Zafar, T. A. 2018. Bioactive compounds in banana fruits and their health benefits, Food Quality and Savety. 2(4):                          183–188.

https://doi.org/10.1093/fqsafe/fyy019

Singh, B., Singh, J. P., Kaur, A., and Singh, N. 2016. Bioactive compounds in banana and their associated health benefits - A review.         Food         Chem.

https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2016. 03.033

Vu, H. T., Scarlett, C. J., and Vuong, Q. V. 2018. Phenolic compounds within banana peel and their potential uses: A review. J. Funct. Foods. 40: 238–248. https://doi.org/10.1016/j.jff.2017.11.006

Wasitaatmadja, S. M. 2018. Akne. Jakarta: Badan Penerbit FKUI.

Wasitaatmadja, S. M., Arimuko, A., Norawati, L., Bernadette, I., and Legiawati, L.

2015. Pedoman Tata Laksana Akne di Indonesia. 2nd ed. Jakarta: KSDKI IAEM.

Widaty, S., Soebono, H., Nilasari, H., Listiawan, M. Y., Siswati, A. S., Triwahyudi, D., Menaldi, S. L. 2017. Panduan Praktik Klinis Bagi Dokter Spesialis Kulit dan Kelamin di Indonesia. Jakarta: Perhimpunan Dokter Spesialis Kulit dan Kelamin Indonesia.

34