TINJAUAN PUSTAKA

CAPSAICIN LOADED NANOLIPOSOME AGONIS TRPV1 : POTENSI TERAPI DALAM PENATALAKSANAAN ATEROSKLEROSIS

I Gede Gita Sastrawan1

1Program Studi Sarjana Kedokteran dan Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana, Denpasar

ABSTRAK

Pendahuluan: Aterosklerosis diketahui sebagai penyebab utama penyakit kardiovaskular. Aterosklerosis merupakan proses patologis kompleks yang terjadi di pembuluh darah. Penyakit ini dapat dipicu oleh retensi, oksidasi, dan modifikasi lipid, yang memicu peradangan kronis, yang akhirnya menyebabkan trombosis atau stenosis.

Hasil dan Pembahasan: Kontruksi capsaicin loaded nanoliposome dilakukan dengan ekstraksi capsaicin dari cabai (Capsicum frutescens L.) menggunakan metode Microwave Assisted Extraction (MAE). Kemudian hasil ekstraksi tersebut dikonstruksikan dengan nanoliposome menggunakan metode thin film hydration. Capsaicin memiliki LD50 pada male Swiss albino mice sebesar 190 mg/KgBB per oral. Capsaicin yang bersifat hydrophobic akan melewati membran plasma sel endotel dan menuju sisi intracellular vanilloid-binding site reseptor TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1). Aktivasi TRPV1 dapat meningkatkan influks kalsium yang berdampak pada peningkatan ekspresi ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) dan penurunan LRP1 (low-density lipoprotein protective protein 1). Peningkatan influks Ca2+ dan aktivasi TRPV1 endotel juga meningkatkan fosforilasi PKA (protein kinase A) yang berimplikasi pada peningkatan ekspresi UCP2 yang menurunkan pembentukan ROS dan foam cell pada aterosklerosis.

Kesimpulan: Capsaicin loaded nanoliposome memiliki potensi dalam penatalaksanaan aterosklerosis.

Kata kunci : Aterosklerosis, Capsaicin, Nanoliposome, TRPV1

ABSTRACT

Introduction: Atherosclerosis known as the cause most of cardiovascular disease. Atherosclerosis is a complex pathological process that occurs in the blood vessel. This disease can be triggered by lipid modification, which cause chronic inflammation, eventually lead to thrombosis or stenosis.

Result and Discussion: Capsaicin loaded nanoliposome was constructed by extracting capsaicin from chili (Capsicum frutescens L.) using Microwave Assisted Extraction (MAE) method. Then the capsaicin extraction results were constructed with nanoliposome using a thin film hydration method. Capsaicin has LD50 in male Swiss albino mice at 190 mg/kg per oral. Once administered orally, hydrophobic capsaicin will pass through the plasma membrane of endothelial cells and lead to the receptor side of the intracellular vanilloid-binding site reseptor TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1). The activated TRPV1 is capable of increasing the calcium ion influx which affect the increased expression of ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) and the decreased expression of LRP1 (low-density lipoprotein protective protein 1). Due to increased Ca2+ influx, endothelial TRPV1 activation also increases PKA phosporilation (protein kinase A) which implies increased UCP2 expression resulting in decreased ROS formation and foam cell formation in atherosclerosis.

Conclusion: Capsaicin loaded nanoliposome has potential in the management of atherosclerosis.

Keywords: Atherosclerosis, Capsaicin, Nanoliposome, TRPV1

PENDAHULUAN

Penyakit kardiovaskular merupakan masalah kesehatan terbesar di dunia. Diperkirakan 17,3 juta orang meninggal dunia per tahun karena penyakit kardiovaskular, yang mewakili 31% dari semua kematian secara global. Penyakit kardiovaskular juga menjadi penyebab kematian utama di Indonesia. Pada tahun 2013, prevalensi penyakit gagal jantung di Indonesia sebesar 0,3%, prevalensi jantung koroner sebesar 1,5%, dan prevalensi stroke sebesar 12,1%. Penyakit kardiovaskular merupakan kelompok gangguan yang meliputi penyakit jantung, penyakit pembuluh darah, dan penyakit pembuluh darah otak. World Health Organization (WHO) membedakan penyakit ini menjadi dua jenis, yaitu penyakit kardiovaskular yang disebabkan oleh aterosklerosis dan penyakit kardiovaskular lainnya. Penyakit kardiovaskular yang disebabkan oleh aterosklerosis meliputi penyakit jantung iskemik atau penyakit arteri

koroner, penyakit serebrovaskular, serta penyakit aorta dan arteri. Sedangkan penyakit jantung lainnya meliputi penyakit jantung bawaan, penyakit jantung rematik, kardiomiopati, dan aritmia jantung.[1-3]

Aterosklerosis diketahui sebagai penyebab utama penyakit kardiovaskular. Aterosklerosis merupakan proses patologis kompleks yang terjadi di pembuluh darah. Penyakit ini dapat dipicu oleh retensi, oksidasi, dan modifikasi lipid, yang memicu peradangan kronis, yang akhirnya menyebabkan trombosis atau stenosis.[4] Aterosklerosis ditandai dengan adanya perubahan dinding arteri yang disebabkan oleh adanya akumulasi lipid ekstra sel, rekruitmen dan migrasi monosit, pembentukan sel busa, serta deposit matriks ekstraseluler.[5] Terjadinya akumulasi lipid (plak) di dalam lumen arteri menyebabkan pembuluh darah tidak lentur, permukaan dalam pembuluh darah menjadi tidak beraturan dan lumen menjadi sempit. Terjadinya ruptur pada plak yang tertimbun dapat memicu berbagai manifestasi klinis yang mematikan. Komplikasi klinis

yang dapat disebabkan oleh penyakit ini adalah penyakit jantung koroner (penyakit arteri koroner dan penyakit pembuluh darah koroner), penyakit serebrovaskular (stroke) dan penyakit vaskular perifer.[3]

Dewasa ini, penelitian mengarah pada zat aktif capsaisinoid yang digunakan sebagai anti aterosklerosis. Capsaicin diketahui dapat berfungsi sebagai anti-aterosklerosis. Zat ini tidak hanya berperan untuk menurunkan kadar kolesterol darah, tetapi juga dapat menjaga fungsi endotel pembuluh darah dari kerusakan oksidatif.[6] Bioavailabilitas capsaicin yang diadministrasikan per oral tergolong rendah sehingga diperlukannya suatu enkapsulasi. Enkapsulasi dengan nanoliposome menjadi agen terapi menjanjikan karena mampu meningkatkan absorpsi dan bioavailabilitas dari capsaicin yang diadministrasikan per oral.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Mekanisme Kontruksi dan Farmakokinetik Capsaicin Loaded Nanoliposome

Mekanisme Kontruksi

Ekstraksi capsaicin dari cabai (Capsicum frutescens L.) menggunakan metode Microwave Assisted Extraction (MAE). Sampel simplisia kering cabai (Capsicum frutescens L.) sebanyak 0.5 gram diletakkan pada bejana ekstraksi yang kemudian dicampur dengan aseton sebanyak 15 mL sebagai pelarut ekstraksi. Hasil optimum ekstraksi capsaicin menggunakan teknik MAE berlangsung pada suhu 120°C dengan menggunakan daya 150 W dan dilakukan selama 15 menit. Setelah didingankan, sebanyak 10 mL supernatan diuapkan menggunakan dry nitrogen. Ekstraksi capsaicin menggunakan pelarut aseton menghasilkan rentangan kandungan capsaicin sebanyak 9.73-12.14 mg/g simplisia kering. [7,8]

Kontruksi nanoliposome dengan capsaicin dilakukan dengan metode thin film hydration. Capsaicin dan lipid dimasukkan ke dalam wadah dan digunakan kloroform untuk melarutkan lipid dengan capsaicin. Thin lipid film disiapkan dengan menguapkan kloroform menggunakan rotary vacuum evaporator. Kemudian, campuran tersebut didiamkan semalam pada mesin pengering untuk meningkatkan terjadinya eliminasi pada larutan. Kemudian ditambahkan phosphate buffer (pH 7.4) sebanyak 20 ml dan dispersi Thin lipid film akan selesai terbentuk selama 4 jam dalam suhu 55-60˚C menggunakan rotary evaporator. Dispersi tersebut kemudian ditempatkan pada sonikator selama 30 menit dengan suhu 55-60˚C, lalu suspensi disimpan dalam

ruangan dengan temperatur yang sama selama 1 jam untuk membentuk vesicle. Suspensi liposom disentrifugasi pada suhu 4˚C dengan kecepatan 15000 rpm menggunakan cooling centrifuge selama 15 menit untuk memisahkan sedimen capsaicin dan liposomal vesicle. Kemudian supernatan dipisahkan dan disuspensi kembali dengan phosphate buffer pH 7.4 dan disentrifugasi kembali pada kondisi yang sama. Proses tersebut diulang sebanyak 3 kali untuk pemisahan sedimen secara total. Kemudian suspensi akhir tersebut dilarutkan pada phosphate buffer pH 7.4 sebanyak 20 ml kemudian disimpan dalam mesin pendingin 4˚C untuk mendapatkan capsaicin loaded nanoliposome.[9,10] Ukuran capsaicin loaded nanoliposome sebesar 52.2 ± 1.3 nm dengan rentangan 50-60 nm. [11]

Farmakokinetik

Jalur oral menjadi pilihan yang menjanjikan dalam administrasi capsaicin loaded nanoliposome karena sifatnya yang non-invasif dan tidak mengganggu kenyamanan pasien jika dibandingkan dengan pemberian obat dengan cara lainnya.[12]

Pada penelitian terhadap healthy volunteer, setelah diadministrasikan per oral, capsaicin murni sebanyak akan diabsorpsi secara cepat 50% pada lambung, 80% pada jejenum dan 70% pada ileum. Capsaicin murni dideteksi pertama kali di plasma pada waktu 10 menit. AUC0-t sebesar 103.6±11.3 ng.min./ml. Konsentrasi plasma (Cmax) mencapai 2.47±0.13 ng/ml dengan Tmax 47.08±1.99 menit. Setelah diadministrasikan per oral capsaicin murni sebanyak 0.4 mg/KgBB menunjukkan konsentrasi di plasma sebesar 2.47 ng/ml atau setara dengan 8.1 nM. Waktu paruh capsaicin adalah 24.87±4.97 menit dan mampu dipertahankan selama 90 menit. Penelitian yang dilakukan pada white guinea pigs, menunjukkan bahwa capsaicin dimetabolisme oleh CYP2E1 menjadi N-(4,5-dihydroxyl-3-methoxybenzyl) acylamide.[13] Uraian farmakokinetik diatas menunjukkan mekanisme metabolisme yang cepat setelah diadminitrasikannya capsaicin per oral. Studi in vivo pada tikus menunjukkan bahwa dengan enkapsulasi nanoliposome, terjadi perubahan farmakokinetik pada capsaicin (Tabel 1). Enkapsulasi dengan nanoliposome tersebut menjadi agen terapi menjanjikan karena mampu meningkatkan absorpsi dan bioavailabilitas dari capsaicin yang diadministrasikan per oral.[14] Capsaicin memiliki LD50 pada male Swiss albino mice sebesar 190 mg/KgBB per oral dengan memberikan efek toksik berupa respiratory paralysis, erosi pada mukosa lambung, hepatic necrosis dan hyperemia.[15]

Tabel 1. Farmakokinetik Capsaicin Loaded Liposome[14]

Parameter

Free capsaicin Capsaicin-Ioaded liposomes

Cmax (ng mL )

Tmax (h)

tι∕2 (h)

MRT

808.2 ± 23.0      864.9 ± 9.77*

0.75 ± 0.35          4 ± 0**

4.61 ± 0.44        29.1 ± 1.30**

7.12 ±0.29      42.2±1.39**

AUC0 24 h (h ng mL^,) 3,786.4 ± 324.4   12,682.1 ± 1,195.6**


Farmakodinamik dan Efek Klinis Capsaicin Loaded Nanoliposome

Aktivasi TRPV1 oleh Capsaicin

Setelah capsaicin loaded nanoliposome terdisintegrasi di usus halus, senyawa capsaicin akan dilepaskan dan diserap oleh usus halus, kemudian diteruskan ke liver melalui vena porta dan mengalami eliminasi pre sistemik (first pass metabolism). Capsaicin dan metabolitnya kemudian dihantarkan ke berbagai jaringan di tubuh. Capsaicin yang bersifat hydrophobic akan melewati membran plasma sel endotel dan menuju sisi intracellular vanilloid-binding site reseptor TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1). Pada sistem kardiovaskuler, kanal TRPV1 diekspresikan pada ventrikel jantung, permukaan epikardial, trombosit, myocardium, sel endotel dan sel otot polos.

TRPV1 memodulasi terjadinya aterosklerosis, congestive heart failure, dan hipertensi sistemik.[16-18] Capsaicin yang bersifat agonis terhadap TRPV1 akan menyebabkan aktivasi kanal ion dan perembesan kation. Aktivasi TRPV1 akan secara cepat menyebabkan terjadinya influx ion kalsium (Ca2+) ke dalam sel dan menginisiasi signaling seperti pelepasan neuropeptide untuk mengaktifkan second messenger. Selain hal tersebut, aktivasi TRPV1 juga menimbulkan transpor kation organik seperti tetraethylammonium (TEA), N-methylglucamine (NMG) dan YO-PRO-1.[19] Pada lesi aterosklerosis yang ditandai dengan tingginya ApoE mampu meningkatkan ekspresi TRPV1 dibandingkan Wild Type (WT) pada aorta tikus. Pemberian oxLDL yang merupakan agen inisiasi dari aterosklerosis secara signifikan mampu meningkatkan aktivasi TRPV1 melalui kalsium assay (Gambar 1).20]


Gambar 1. Ekspresi TRPV1. (A) TRPV1 Meningkat pada Lesi Aterosklerosis ApoE. (B) Peningkatan

Kalsium Assay pada Pemberian oxLDL (CPZ:Capsazepine, Antagonis TRPV1).[20]

Menginduksi ABCA1

TRPV1 yang teraktivasi pada sel otot polos mampu meningkatkan influx ion kalsium. Influx kalsium berpengaruh terhadap peningkatan Ca2+-calcineurin dan PKA signaling. Akibatnya adalah terjadinya peningkatan ekspresi ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) dan penurunan ekspresi LRP1 (low density lipoprotein-related protein 1). ABCA1 merupakan protein pengatur cholesterol efflux dari makrofag menuju ke serum sedangkan LRP1 merupakan protein

pengatur cholesterol influx (Gambar 2).[21] Mekanisme efflux kolesterol yang dimediasi oleh ABCA1 dapat dijelaskan melalui transfer pada apoA-I. Kolesterol yang dikeluarkan dari makrofag akan menuju ke apoA-I yang mana akan membentuk kompleks dengan phospholipid dan kolesterol pada permukaan sel dan dapat terjadi pada membran plasma. Kompleks ABCA1–apoA-I kemudian diinternalisasi pada late endosomes lalu disekresi kembali oleh sel melalui eksositosis.[22]

Gambar 2. Aktivasi TRPV1 terhadap ABCA1 dan UCP2.[21]


Pemberian agonis TRPV1 (Capsaicin dan evodiamine) memberikan efek peningkatan ekspresi apoAI. Diadministrasikan evodiamine (125, 250, 500, 500nM) dan capsaicin (2.5, 5, 10μM) lalu diinkubasi selama 12 jam yang diikuti NBD-cholesterol (1μg/mL) 6 jam berikutnya mampu menghasilkan ekspresi apoAI (10μg/mL). Aktivasi TRPV1 oleh agonisnya menimbulkan efek supresi pada akumulasi lipid makrofag akibat oxLDL. Efek pemberian evodiamine (0.5μM), capsaicin (10μM), capsazepine (10μM) dan oxLDL(50μg/mL) menunjukkan kondisi peningkatan atau penurunan akumulasi kolesterol intra seluler dari

aktivitas agonis dan antagonis TRPV1. Ekspresi SR-A, CD36, SR-BI, ABCA1 dan ABCG1 yang memiliki peran penting dalam menjaga homeostasis kolesterol pada makrofag kemudian dievaluasi akibat teraktivasinya TRPV1. Pemberian agonis TRPV1 evodiamine (125,250,500nM) dan capsaicin (2.5,5,10μM) selama 24 jam memiliki efek yang ditunjukan pada Gambar 3. Peningkatan konsentrasi capsaicin mampu secara signifikan meningkatkan apoA-I yang menandakan peningkatan efflux kolesterol oleh ABCA1, serta terjadinya penurunan jumlah kolesterol intraseluler.[20]


Gambar 3. Efek Aktivasi TRPV1. (A) Peningkatan Ekspresi apoAI dengan Adanya Agonis TRPV1. (B) Supresi Kolesterol Intraseluler. (C) Ekspresi SR-A, CD36, ABCA1, ABCG1 dan SR-B1.[20]

Mereduksi Lipid Peroksidasi dan Foam cell

Akibat peningkatan influx Ca2+, aktivasi TRPV1 endotel juga meningkatkan posporilasi PKA (protein kinase A) yang berimplikasi pada peningkatan ekspresi UCP2. UCP2 merupakan agen anti-oksidatif yang dapat mengurangi kerusakan jaringan akibat efek radikal bebas. Augmentasi dari posporilasi PKA dapat berimplikasi pada peningkatan posporilasi eNOS yang meningkatkan produksi NO. Peningkatan produksi NO dan UCP2 mampu berpengaruh pada penurunan pembentukan ROS yang berpengaruh terhadap penurunan pembentukan foam cell pada aterosklerosis. Administrasi capsaicin dapat menginduksi terjadinya sinyal proses autophagy-lysosome. Aktivasi TRPV1 menyebabkan peningkatan kadar enzim lisosomal dan rasio Atg7 dan LC3-II/LC3-I yang merupakan indeks macroautophagy. TRPV1 mengaktifkan phosporilasi AMP protein kinase pada sel otot polos vaskuler.

Dengan adanya influx kalsium oleh mampu menginduksi LAP1 (lysosomal-associated membrane protein 1) yang menginisiasi terjadinya autophagy. Terjadinya proses autophagy-lysosome berfungsi dalam mengurangi pembentukan foam cell melalui engulfment oleh makrofag (Gambar 4). [18,23]

Efek capsaicin dievaluasi terhadap lipid peroksidasi. Pada penentuan lipid peroksidasi, digunakan jumlah produksi malondialdehyde (MDA) sebagai indikator terjadinya lipid peroksidasi. Pemberian inkubasi CuSO4 10µM selama 16, 18, dan 24 jam secara signifikan mampu meningkatkan ekspresi MDA yang mengindikasikan terjadinya peningkatan lipid peroksidasi dengan adanya ion Cu2+ dari CuSO4. Selanjutnya pemberian capsaicin secara signifikan mampu mengurangi Cu2+-induced pembentukan MDA selama 24 jam.[24,25]


Gambar 4. Efek Capsaicin terhadap Produksi MDA. (A) Cu2+-induce Lipid Peroksidasi pada LDL selama 0,16,18, dan 24 jam. (B) CuSO4 yang diberikan capsaicin selama 24 jam.[24]

Pembentukan foam cell merupakan salah satu tahapan inisiasi terjadinya aterosklerosis. Makrofag mengambil oxLDL melalui scavenger receptors. Lipid tersebut kemudian terakumulasi pada celah intraseluler dan membentuk foam cell. Akumulasi foam cell tersebut menjadi proses inisiasi dalam aterosklerosis.[17,18] Capsaicin memiliki kemampuan menghambat pembentukan foam cell pada sel makrofag RAW 264.7. Berdasarkan analisis MTT, setelah diberikan capsaicin

50 µM dalam waktu 24 jam, tidak terjadi perubahan yang signifikan terhadap cell viability pada makrofag RAW 264.7 yang menandakan tidak adanya aktivitas sitotoksisitas yang signifikan terhadap makrofag RAW 264.7. Ketika diberikan capsaicin pada oxLDL 200 µg/mL dan dilakukan analisis oil red O staining, menunjukkan terjadinya pengurangan terbentuknya foam cell pada makrofag RAW 264.7.[24]


Gambar 5. (A) Cell viability dengan Analisis MTT pada RAW dengan Konsentrasi Capsaicin yang Berbeda. (B) Sel Makrofag RAW 264.7 yang diberikan 200 µg/mL oxLDL dan LDL serta Diberikan Intervensi Capsaicin 50 µM.[24]

SIMPULAN

Capsaicin loaded nanoliposome dikontruksi dari bahan herbal capsaicin yang diekstraksi dari cabai (Capsicum frutescens L.) dan ditemukan banyak tumbuh di Indonesia. Administrasi capsaicin loaded nanoliposome memiliki efek terhadap aktivasi TRPV1 yang menimbulkan influx ion kalsium. Influx tersebut berperan dalam mengaktivasi beberapa ion lainnya dalam intraseluler. Aktivasi TRPV1 tersebut dapat memicu terjadinya induksi ABCA1, reduksi terhadap lipid peroksidasi dan pembentukan foam cell pada aterosklerosis. Hal tersebut menunjukkan bahwa Capsaicin Loaded Nanoliposome ini berpotensi dalam penatalaksanaan terhadap aterosklerosis.

DAFTAR PUSTAKA

  • 1.    WHO. Cardiovascular diseases (CVDs). [Online].

2017. Diakses 20 September 2017. Tersedia pada :http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/ en/

  • 2.    Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan RI. Situasi Kesehatan Jantung.[Online].2014. Diakses 20 September 2017. Tersedia pada : http://www.depkes.go.id/download.php?file=downl oad/pusdatin/infodatin/infodatin-jantung.pdf

  • 3.    World Health Organization. Global Atlas on Cardiovascular    disease    prevention    and

control.[Online]. 2011. Diakses 20 September 2017.         Tersedia         pada         :

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44701/1/97 89241564373_eng.pdf?ua=1

  • 4.    Insull W. The Pathology of Atherosclerosis: Plaque Development and Plaque Responses to Medical Treatment. The American Journal of Medicine. 2009;122(1):S3-S14.

DOI:10.1016/j.amjmed.2008.10.013.

  • 5.    Sakakura K, Nakano M, Otsuka F, Ladich E, Kolodgie FD, Virmani R. Pathophysiology of atherosclerosis plaque progression. Heart Lung Circ.       2013;22(6):399-411.       DOI       :

10.1016/j.hlc.2013.03.001

  • 6.    Ramdhian MR, Rahmatia N. Potensi Cabai sebagai Anti-Aterosklerosis. Majority. 2017;6:56-60.

  • 7.    Sharma R, Chinn M, Boyette M. Solvent Extraction and Composition Analysis of Capsaicin from Different Parts of Habanero Peppers (Capsicum Chinese) For Application in Food Processing. Diakses pada : 29 Agustus 2017. Tersedia pada :https://newcropsorganics.ces.ncsu.edu/specialty-crops/specialty-crops-research/ratnasharms_capsaicin/

  • 8.    Nazari F, Ebrahimi SN, Talebi M, Rassouli A, Bijanadeh HR. Multivariate Optimisation of Microwave-assisted Extraction of Capsaicin from Capsicum frutescens L. and Quantitative Analysis by 1H-NMR. Phytochem. Anal. 2007;18:333–340. DOI: 10.1002/pca.987 (10)

  • 9.    B. Mukherjee, B. Patra, B. Layek, A. Mukherjee, Sustained release of acyclovir from nanoliposomes and nano-niosomes: an in vitro study, Int. J. Nanomed. 2007;2:213-225.

  • 10.    Giri TK, Bhowmick S, Maity S. Entrapment of capsaicin loaded nanoliposome in pH responsive hydrogel beads for colonic delivery. Journal of Drug Delivery Science and Technology.

2017;39:417-422.                          DOI:

10.1016/j.jddst.2017.05.002

  • 11.    Zhu Y, Wang M, Zhang J, Peng W, Firempong CK, Deng W, Wang Q et al. Improved oral bioavailability of capsaicin via liposomal nanoformulation: preparation, in vitro drug release and pharmacokinetics in rats.Arch. Pharm. Res. 2014. DOI : 10.1007/s12272-014-0481-7

  • 12.    Dhirendra., S. Enchancement of oral bioavability and solid dispersion. Journal of Applied Pharmaceutical Science. 2009;01(07):13-27.

  • 13.    Chaiyasit K, Khovidhunkit W, Wittayalertpanya S. Pharmacokinetic and The Effect of Capsaicin in Capsicum frutescens on Decreasing Plasma Glucose Level. J Med Assoc Thai. 2009;92:108-113.

  • 14.    Zhu Y, Wang M, Zhang J, Peng W, Firempong CK, Deng W, Wang Q et al. Improved oral bioavailability of capsaicin via liposomal nanoformulation: preparation, in vitro drug release and pharmacokinetics in rats.Arch. Pharm. Res. 2014. DOI : 10.1007/s12272-014-0481-7.

  • 15.    Surh YJ, Lee SS. Capsaicin, A Double-Edged Sword:      Toxicity,      Metabolism,      And

Chemopreventive Potential. Life Sciences. 1995;56:1845-1855.

  • 16.    Li H, Wang S, Chuang AY, Cohen BE, Chuang H. Activity-dependent targeting of TRPV1 with a porepermeating capsaicin analog.PNAS. 2011;108: 8497–8502. DOI : 10.1073/pnas.1018550108.

  • 17.    X. Hao, J. Chen, Z. Luo, H. He, H. Yu, L. Ma, S. Ma, T. Zhu, D. Liu, Z. Zhu, TRPV1 activa- tion prevents high-salt diet-induced nocturnal hypertension    in    mice.    Pflugers Arch.

2011;461:345–353.

  • 18.    L. Li, F. Wang, X. Wei, Y. Liang, Y. Cui, F. Gao,

J. Zhong, Y. Pu, Y. Zhao, Z. Yan, W.J. Arendshorst, B. Nilius, J. Chen, D. Liu, Z. Zhu, Transient receptor potential vanilloid 1 activation by dietary capsaicin promotes urinary sodium excretion by inhibiting epithelial sodium channel α subunit-mediated      sodium      reabsorption.

Hypertension. 2014;64:397–404.

  • 19.    Chung MK, Güler AD, Caterina MJ. TRPV1 shows dynamic ionic selectivity during agonist stimulation. Nat Neurosci. 2008;11:555–564.

  • 20.    Zhao JF, Ching LC, Kou YR, Lin SJ, Wei J, Shyue SK, Lee TS. Activation of TRPV1 Prevents OxLDL-Induced Lipid Accumulation and TNF-α-Induced Inflammation in Macrophages: Role of Liver X Receptor α. Mediators of Inflammation. 2013:1-14. DOI : 10.1155/2013/925171.

  • 21.    Randhawa PK, Jaggi AS. TRPV1 channels in cardiovascular system: A double edged sword?. International Journal of Cardiology. 2017; 228:103– 113. DOI : 10.1016/j.ijcard.2016.11.205.

  • 22.    Charvet YL, Wang N, Tall AR. Role of HDL, ABCA1, and ABCG1 Transporters in Cholesterol Efflux and Immune Responses. Arterioscler Thromb    Vasc    Biol.    2009:1-5.    DOI:

10.1161/ATVBAHA.108.179283.

  • 23.    S. Xiong, P. Wang, L. Ma, P. Gao, L. Gong, L. Li, Q. Li, F. Sun, X. Zhou, H. He, J. Chen, Z.Yan, D. Liu, Z. Zhu, Ameliorating endothelial mitochondrial dysfunction restores cor- onary function via transient receptor potential vanilloid 1-mediated


protein kinase a/uncoupling protein 2 pathway. Hypertension. 2016; 67:451–460.

  • 24.    Chen KS, Chen PN, Hsieh YS, Lin CY, Lee YH, Chu SC. Capsaicin protects endothelial cells and macrophage against oxidized low-density lipoprotein-induced injury by direct antioxidant action.      Chemico-Biological      Interactions.

2015;228:35–45.

  • 25.    K.H. Lu, P.N. Chen, K.H. Lue, M.T. Lai, M.S.

Lin, Y.S. Hsieh, S.C. Chu, 20 -Hydroxyflavanone induces apoptosis of human osteosarcoma 143 B cells by activating the extrinsic TRAIL- and intrinsic mitochondria-mediated pathways, Nutr. Cancer 66 (2014) 625–635.

Essence of Scientific Medical Journal

37