DIFUSI NATRIUM DIKLOFENAK DALAM GEL METHOCEL 400 PADA BERBAGAI pH

Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi difusi Natrium Diklofenak dan Kalium Diklofenak dalam gel Methocel 400 pada berbagai pH. Uji difusi dilakukan dengan menggunakan sel difusi yang dilengkapi dengan membran buatan dari kertas saring Whatman no.1 yang direndam dalam larutan Spangler. Pengukuran konsentrasi obat yang berdifusi dilakukan menggunakan spektrofotometer ultraviolet pada panjang gelombang 277 nm.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa terdapat perbedaan signifikan dalam tingkat difusi antara Natrium Diklofenak dan Kalium Diklofenak pada pH tertentu. Difusi tertinggi terjadi pada pH 7 dengan persentase rata-rata Natrium Diklofenak yang berdifusi setelah 240 menit sebesar 56,88 ± 13,70%. Sedangkan persentase rata-rata Kalium Diklofenak yang berdifusi dari sediaan gel Methocel 400 pada pH 6 setelah 240 menit adalah 30,39 ± 1,08%, dan pada pH 8 adalah 46,84 ± 6,24%.

Penelitian ini memiliki implikasi penting dalam pengembangan obat Natrium Diklofenak dan Kalium Diklofenak. Studi ini dapat membantu dalam pemilihan formulasi gel yang tepat berdasarkan pH untuk penyerapan optimal dari obat ini. Selain itu, hasil ini juga memberikan wawasan tentang pengaruh pH terhadap difusi obat dalam sistem gel Methocel 400.

Kata Kunci: difusi, Natrium Diklofenak, Kalium Diklofenak, pH, gel Methocel 400, penetrasi obat.

PENDAHULUAN

Natrium diklofenak merupakan salah satu obat untuk artritis reumatoid, osteoartritis atau nyeri otot rangka akut yang memiliki potensi lebih besar tetapi memiliki efek samping yang lebih rendah dibandingkan obat lain yang sejenis. Natrium diklofenak merupakan penghambat siklooksigenase yang kuat dengan efek analgesik dan antipiretik.

Diklofenak, juga dikenal sebagai natrium diklofenak, adalah obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) yang biasa digunakan untuk meredakan rasa sakit dan peradangan. Ini tersedia sebagai obat generik dan over-the-counter (OTC) dalam berbagai formulasi, termasuk gel, krim, dan patch.

Diklofenak bekerja dengan menghambat produksi prostaglandin, zat yang memainkan peran kunci dalam rasa sakit dan peradangan. Prostaglandin diproduksi oleh tubuh sebagai respons terhadap cedera atau penyakit dan kondisi tertentu. Mereka menyebabkan rasa sakit dan peradangan dengan membuat ujung saraf peka dan menyebabkan pembuluh darah bocor cairan ke jaringan.

Diklofenak efektif dalam pengobatan berbagai kondisi yang menyebabkan rasa sakit dan peradangan, termasuk radang sendi, kram menstruasi, dan migrain. Hal ini juga kadang-kadang digunakan untuk menghilangkan rasa sakit dari operasi gigi.

Efek samping diklofenak termasuk sakit perut, diare, sembelit, sakit kepala, dan pusing. Diklofenak juga dapat menyebabkan perdarahan gastrointestinal dan bisul. Ini harus digunakan dengan hati-hati pada orang dengan riwayat masalah pencernaan, seperti bisul, dan pada mereka yang menggunakan obat pengencer darah.

Pemberian diklofenak secara sistemik mengakibatkan efek samping tukak lambung karena berkurangnya sifat proteksi mukosa lambung (Mutschler, 1994). Oleh karena itu, saat ini banyak dikembangkan sediaan topikal untuk pemakaian lokal agar dapat mengurangi efek samping dan mengatasi penurunan ketersediaan hayati oleh efek metabolisme di hati.

Gel banyak sekali digunakan dalam sediaan farmasi akhir – akhir ini. Sifat gel yang tidak lengket di kulit, nyaman digunakan serta penampilan yang baik membuat gel menjadi pilihan pembawa sediaan topikal (Banker, 1990). Hal ini menyebabkan terjadinya perkembangan pada formulasi sediaan gel.

Sediaan topikal dengan bahan aktif natrium diklofenak harus memiliki kemampuan berdifusi melalui kulit agar dapat mencapai ke dermis. Salah satu parameter mutu untuk sediaan topikal adalah kemampuan bahan aktif untuk berdifusi melalui kulit (Mohammed, 2000).

Penelitian dilakukan terhadap kemampuan natrium diklofenak untuk berdifusi dari sediaan semisolida gel Methocel 400. Difusi dari sediaan juga dipengaruhi oleh pH sediaan, maka pada penelitian ini diteliti pengaruh pH terhadap difusi (Utomo, 2011).

Penentuan jumlah bahan aktif yang berdifusi dilakukan secara in vitro melalui membran yang dibaca dengan larutan Spangler. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh pH terhadap difusi natrium diklofenak pada gel Methocel 400. Dengan diketahuinya hal ini diharapkan dapat dikembangkan sediaan semisolida yang efektif sebagai pembawa natrium diklofenak.

MATERI DAN METODE

Bahan

Natrium diklofenak, Methocel 400, etanol 95%, propilen glikol, sodium benzoat, kalium dihidrogen fosfat, natrium hidroksida, minyak kelapa, asam oleat, vaselin putih, kolesterol, asam stearat, skualen, parafin cair, asam palmitat, dan minyak zaitun.

Peralatan

Sel difusi, spektrofotometer ultra violet, timbangan digital dan alat gelas kimia yang lazim digunakan di laboratorium.

Cara Kerja

Pembuatan sediaan gel Methocel 400

Methocel 400 dan natrium benzoat didispersikan dalam air mendidih lalu diamkan selama 1 malam. Kemudian, ke dalamnya ditambahkan natrium diklofenak yang sudah dilarutkan dalam etanol dan propilen glikol. Untuk mengatur pH ke dalam campuran ditambahkan larutan pengatur pH natrium hidroksida 0,1 M atau asam klorida 0,1 M hingga diperoleh pH yang diinginkan. Campuran ini diaduk dengan stirer pada kecepatan 600 putaran per menit hingga homogen.Komposisi formula dapat dilihat pada Tabel 1.

Penetapan kadar bahan aktif dalam sediaan

Sebanyak 100 mg gel diencerkan dengan menggunakan dapar fosfat ph 7,4 dalam labu takar hingga volume 50 mL. Larutan tersebut diukur serapannya dengan spektrofotometer ultra violet pada panjang gelombang 277 nm.

Pengukuran panjang gelombang absorpsi maksimum di dalam larutan dapar fosfat ph 7,4

Larutan natrium diklofenak dibuat dengan konsentrasi 10 卩g/mL di dalam larutan dapar fosfat pH 7,4. Serapan larutan tersebut diukur pada panjang gelombang 200-400 nm dengan alat spektrofotometer ultra violet (Dibbern, 1980).

Tabel 1. Komposisi sediaan gel methocel 400

Pembuatan kurva kalibrasi di dalam larutan dapar fosfat ph 7,4

Dibuat larutan natrium diklofenak dengan konsentrasi 1mg/mL di dalam larutan dapar fosfat pH 7,4. Dari larutan tersebut diambil 2,5 mL larutan lalu diencerkan hingga 50 mL dan diperoleh larutan stok dengan konsentrasi 50 卩g/mL.

Dari larutan Stok diambil berturut-turut 0,5; 2,5; 5,0; 7,5; 10; 12,5 dan 15,0 mL larutan kemudian dimaSukkan ke dalam labu takar 25 mL dan digenapkan hingga volume 25 mL dengan larutan dapar foSfat pH 7,4. Diperoleh larutan dengan konSentraSi 1; 5; 15; 20; 25 dan 30 卩g/mL.

Larutan diukur serapannya pada panjang gelombang yang SeSuai dengan hasil pengukuran panjang gelombang maksimum.

Pembuatan cairan penerima

Dibuat cairan penerima berupa larutan dapar fosfat pH 7,4 dengan cara mencampurkan 500 mL larutan kalium dihidrogen fosfat 0,1 M dan 391 mL larutan natrium hidroksida 0,1 N. Larutan digenapkan dengan air suling bebas karbondioksida hingga tepat 1 L.

Pembuatan membran buatan

Kertas Whatman no.1 dibacam dengan cairan Spangler. Komposisi cairan Spangler : minyak kelapa 15%, asam oleat 15%, vaselin putih 15%, kolesterol 5%, asam stearat 5%, skualen 5%, parafin cair 10%, asam palmitat 10% dan minyak zaitun 20%.

Seluruh bahan dileburkan diawali dengan bahan bertitik lebur tertinggi. Kertas Whatman ditimbang, direndam dalam cairan Spangler selama 15 menit. Kertas diangkat dan diletakkkan diantara 2 kertas saring agar cairan Spangler terhisap. Membran buatan yang telah siap, ditimbang untuk mengetahui jumlah cairan yang diserap. Jumlah cairan yang terserap dihitung dengan rumus :

Persentase cairan Spangler terserap = [(Wi-W。)/ W。] X 100%, dengan W adalah berat membran sebelum dibacam dan W1 adalah berat membran sesudah dibacam.

Membran memenuhi syarat uji keseragaman membran jika persentase cairan Spangler terserap antara 102,19-131,22  %(Wirawan, 1993).

Pengujian difusi dari sediaan semisolida

Sediaan sebanyak 2 g ditimbang dan diratakan pada pelat sel difusi kemudian ditutup dengan membran Spangler. Hindari masuknya udara. Jepit membran dengan cincin penjepit. Larutan dapar pH 7,4 disiapkan sebagai cairan penerima. Luas permukaan difusi membran adalah 2.545   cm2.   Sambungan antara

kompartemen donor dan reseptor dipasang. Pada sambungan dioleskan vaselin agar tidak terjadi kebocoran.

Ke dalam kompartemen reseptor dimasukkan 200 mL larutan dapar fosfat pH 7,4 Kedua kompartemen ditutup dan diaduk dengan kecepatan 40 ppm. Sel difusi dimasukkan ke dalam tangas air 37o C, kemudian diamati selama 4 jam. Dilakukan pengambilan sampel dari kompartemen reseptor pada waktu 5, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150 , 180, 210, 240 menit

sebanyak 10 mL. Larutan tersebut digantikan dengan 10 mL larutan dapar pH 7,4. Serapan larutan natrium diklofenak diukur dengan spektrofotometer UV pada panjang gelombang yang diperoleh dari penentuan panjang gelombang maksimum. Koreksi dilakukan dengan penggunaan larutan dapar pH 7,4 sebagai blangko. Dibuat kurva hubungan antara persentase natrium diklofenak yang berdifusi dari sediaan terhadap waktu (Wirawan, 1993).

HASIL DAN PEMBAHASAN

Penelitian mengenai difusi pada membran kulit berfungsi untuk mengetahui bagaimana fluks obat melintasi kulit apakah obat terikat pada stratum korneum atau membentuk depot dalam lemak subkutan. Data ini penting untuk mengetahui kemampuan sediaan yang diberikan secara topikal sepertil gel natrium diklofenak untuk menembus barrier kulit.

Untuk menguji difusi pada membran kulit dapat digunakan suatu membran buatan yang menyerupai sifat kulit seperti selulosa asetat, karet silikon, isopropil miristat atau membran cangkang telur.

Dalam penelitian ini digunakan membran yang dibacam dengan cairan Spangler yang terdiri dari minyak kelapa 15%, asam oleat 15%, vaselin putih 15%, kolesterol 5%, asam stearat 5%, skualen 5%, parafin cair 10%, asam palmitat 10% dan minyak zaitun 20%.

Komponen dalam cairan Spangler ini menyerupai kondisi kulit manusia. Meskipun memiliki sifat menyerupai kulit tetapi bahan-bahan tersebut tidak memiliki sifat sekompleks kulit sebenarnya.

Agar dapat diabsorpsi melalui kulit, mula-mula obat harus terdisolusi dalam pembawa lalu berdifusi dari pembawa ke permukaan kulit. Untuk melewati kulit, obat dapat melalui rute transepidermal atau transfolikular.

Pada rute transepidermal obat akan mengalami partisi ke stratum korneum kemudian berdifusi melalui matriks lipid-protein pada stratum korneum. Pada rute transfolikular obat akan mengalami partisi ke sebum lalu berdifusi melalui lipid dalam pori sebaseus.

Setelah melalui salah satu rute tersebut maka obat akan berpartisi ke epidermis aktif lalu berdifusi melalui massa selular pada epidermis. Setelah itu akan berdifusi melalui massa berserabut dari dermis bagian atas dan terjadi penetrasi terhadap pembuluh kapiler dan mengalami pengenceran sistemik.

Kinetika transdermal mengikuti hukum Ficks tentang difusi yakni Js = (Km . D . Cs) / E, dengan Js adalah fluks kesetimbangan dari zat terlarut, Km adalah koefisien distribusi obat antara pembawa dengan stratum korneum, Cs adalah perbedaan konsentrasi zat terlarut yang melintasi membran, E adalah ketebalan stratum korneum dan D adalah koefisien difusi rata-rata membran untuk zat terlarut di dalam stratum korneum.

Dengan demikian jumlah obat yang diabsorpsi per unit area dalam satuan waktu bergantung pada kelarutan obat dan karakteristik distribusi, perbedaan konsentrasi obat yang melintasi membran, sifat pembawa yang digunakan dan ketebalan stratum korneum.

Hasil pengujian difusi natrium diklofenak dari sediaan gel Methocel 400 pada pH 6,7 dan 8 dapat dilihat pada Tabel 2.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa difusi natrium diklofenak paling tinggi terjadi pada pH 7 dengan rerata persentase natrium diklofenak yang berdifusi setelah 240 menit adalah 56,88  +  13,70%. Rerata persentase

natrium diklofenak yang berdifusi dari sediaan gel Methocel 400 pada pH 6 setelah 240 menit adalah 30,39 + 1,08% sedangkan pada sediaan gel Methocel 400 pada PH 8 adalah 46,84 + 6,24%.

Suatu zat harus terlarut terlebih dahulu dalam medium pembawanya untuk dapat berdifusi dengan baik. Difusi natrium diklofenak dari gel Methocel 400 paling besar terjadi pada pH 7. Hal ini mungkin disebabkan karena kelarutan natrium diklofenak paling tinggi pada pH 7.

Dengan jumlah zat aktif terlarut lebih banyak maka zat yang dapat berdifusipun semakin banyak. Difusi natrium diklofenak dari basis gel metil selulosa pada pH 8 cukup baik meskipun lebih rendah dibandingkan dari basis gel metil selulosa pada pH 7. Pemilihan pH pada pH 6, 7 dan 8 berdasarkan pendekatan pada pH kulit alami yaitu pada pH 7. Pembuatan gel Methocel pada pH 6 – 8 diharapkan tidak

menyebabkan iritasi pada kulit dan memiliki tingkat penetrasi yang baik. Pembuatan gel Methocel 400 pada pH 7 memiliki keunggulan difusi yang baik dan sama dengan pH alami kulit.

Data yang diperoleh diplot menjadi kurva persentase natrium diklofenak yang berdifusi terhadap waktu. Kemiringan pada kurva persentase natrium diklofenak yang berdifusi terhadap waktu ini sebanding dengan laju difusi natrium diklofenak menembus membran.

Kurva pada gambar 1 menunjukkan bahwa laju difusi natrium diklofenak dari gel Methocel 400. Pada kurva tersebut terlihat bahwa laju difusi natrium diklofenak dari gel Methocel 400 paling tinggi pada pH 7.

SIMPULAN DAN SARAN

Simpulan

• 1. Persentase natrium diklofenak yang berdifusi dari gel Methocel 400 paling tinggi pada pH 7.
• 2. Rerata persentase natrium diklofenak yang berdifusi dari sediaan gel Methocel 400 pada PH 6 setelah 240 menit adalah 30,39 + 1,08%, Pada pH 7adalah 56,88 土 13,70% dan pada pH 8 adalah 46,84 + 6,24%.

Saran

Untuk mendapatkan difusi zat aktif yang lebih tinggi dan stabilitas fisik sediaan yang lebih baik, perlu dilakukan penelitian difusi dengan menggunakan bahan pembantu pembentuk sediaan semisolida yang lain dengan memperhatikan faktor viskositas sediaan.

UCAPAN TERIMA KASIH

Peneliti mengucapkan terima kasih pada PT Sanbe Farma yang telah memberikan bantuan berupa bahan aktif untuk penelitian ini.

DAFTAR PUSTAKA

Banker, G. S. and C. T. Rhodes, 1990, Modern Pharmaceutics, 2nd ed., Marcell Dekker Inc., New York, 264 : 302

Council of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 1994, The Pharmaceutical Codex, 12th ed., The Pharmaceutical Press, London, 835-838

Dibbern, H. W., 1980, UV and IR Spectra of Some Important Drugs, 1st ed., Editio Carbor, Aulendorf, 771

Mohammed, F. A., 2000, Topical Permeation Characteristics of Diclofenac Sodium from NaCMC Gels in Comparison with Conventional Gel Formulations, J. PubMed, Indexed for Medline

Mutschler E., 1994, Dinamika Obat, ed. 5, a.b. Mathilda B. W. dan Anna S. R., Penerbit ITB, Bandung, 196, 206, 208

Society of Japanese Pharmacopeia, 1991, The Pharmacopeia of Japan,  12th ed., Society of Japanese Pharmacopeia Publ., Tokyo, 258-259

Utomo, F. S., 2001, Studi Mekanisme Absorpsi dan Kecepatan Difusi Natrium diklofenak pada pH 3,0 , 3,8 dan 4,5, Tugas Akhir Sarjana   Farmasi, Departemen Farmasi, FMIPA, ITB, Bandung, 20

Van Abbe, N. J., R. I. C. Spearman, and A. Jarrent, 1969,  Pharmaceutical and Cosmetics Products for Topical Administration,  William Heunemann Medical Book Ltd., London, 116

Wade, A. and P. J. Weller, 1994, Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed., The Pharmaceutical Press, London, 7, 45, 7173, 82-83, 99-103, 306-313, 327-328, 433-435, 538-539

Wirawan, T., 1993, Pengaruh pH dan Tween 80 Terhadap Laju Difusi Natrium diklofenak Melalui Membran yang Dibacam  dengan Larutan  Spangler,

Tugas Akhir Sarjana   Farmasi,Departemen Farmasi, FMIPA, ITB, Bandung, 18-22

Terakhir Di Perbaharui Pada 31 Mei 2023