ISSN: 2597-8012 JURNAL MEDIKA UDAYANA, VOL. 12 NO.5,MEI, 2023

DOAJ


DIRECTORY OF OPEN ACCESS JOURNALS



Diterima: 15-12-2022 Revisi: 30-02-2023 Accepted: 25-04-2023

HUBUNGAN ANTARA EKSPRESI GALECTIN-3 DENGAN DERAJAT DIFERENSIASI DAN STADIUM FIGO PADA KARSINOMA OVARIUM TIPE SERUS DI RSUP PROF. DR. I. G. N. G.

NGOERAH DENPASAR

Harry Mangara Pandapotan Sitorus1, Ni Wayan Winarti2, I Wayan Juli Sumadi2, Ni Putu Ekawati2, Putu Erika Paskarani3, I Made Muliarta4

1Program Studi Spesialis Patologi Anatomik, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RSUP Prof. Dr. I.G.N.G. Ngoerah Denpasar, Bali, Indonesia

2Departemen Patologi Anatomik, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RSUP Prof. Dr. I.G.N.G.

Ngoerah Denpasar, Bali, Indonesia

3Departemen Patologi Anatomik, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RS Universitas Udayana, Bali, Indonesia

4Departemen Fisiologi, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Denpasar, Bali, Indonesia E-mail: [email protected]

ABSTRAK

Karsinoma ovarium tipe serus (KOS) merupakan histotipe karsinoma ovarium yang paling sering terjadi. Banyak protein yang diduga terlibat dalam karsinogenesis dan progresi karsinoma ovarium, salah satunya Galectin-3. Protein ini berkontribusi dalam pertumbuhan sel tumor, apoptosis, adhesi, angiogenesis, invasi, migrasi, metastasis, respon sistem imun, kemoresisten, dan inflamasi. Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan hubungan ekspresi galectin-3 dengan stadium FIGO dan derajat diferensiasi pasien KOS di RSUP Prof. Dr. I.G.N.G. Ngoerah. Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik menggunakan rancangan potong lintang dengan besar sampel 37. Stadium FIGO dan derajat diferensiasi dinilai dari preparat hematoxyllin-eosin. Ekspresi galectin-3 dinilai dengan metode imunohistokimia. Selanjutnya dilakukan analisis bivariat untuk menilai hubungan ekspresi galectin-3 dengan stadium FIGO dan derajat diferensiasi. Analisis menunjukkan tidak terdapat hubungan signifikan ekspresi galectin-3 dengan stadium FIGO (p=0,921), namun terdapat hubungan signifikan dengan derajat diferensiasi (p=0,005). Ekspresi galectin-3 tinggi seluruhnya ditemukan pada kasus KOS high grade (HG). Pada analisis risiko prevalensi didapatkan ekspresi galectin-3 tinggi memiliki risiko prevalensi 1,545 kali mengalami KOS-HG (IK95% 1,088-2,195). Sebagai simpulan, terdapat hubungan antara ekspresi galectin-3 dengan derajat diferensiasi pada pasien KOS di RSUP Prof. Dr. I.G.N.G. Ngoerah.

Kata kunci: Karsinoma ovarium tipe serus, Galectin-3, stadium FIGO, derajat diferensiasi

ABSTRACT

Serous carcinoma of ovary (SCO) is the most common histotype of ovarian carcinoma. Many proteins are suspected to be involved in ovarian carcinogenesis and cancer progression, one of which is Galectin-3. This protein contributes to tumor cell growth, apoptosis, adhesion, angiogenesis, invasion, migration, metastasis, immune system response, chemoresistance, and inflammation. This study aims to prove the relationship between galectin-3 expression and FIGO stage and degree of differentiation of SCO patients at Prof. Dr. I.G.N.G. Ngoerah Hospital. This study was an analytic observational study using a cross-sectional design with a sample size of 37. FIGO stage and degree of differentiation were assessed from hematoxyllin-eosin slides. Galectin-3 expression was assessed by immunohistochemistry method. Bivariate analysis was performed to assess the relationship between galectin-3 expression and FIGO stage and degree of differentiation. The analysis showed that there was no significant relationship between galectin-3 expression and FIGO stage (p=0.921), but there was a significant relationship with the degree of differentiation (p=0.005). High galectin-3 expression was all found in high grade SCO cases. In the prevalence risk analysis, it was found that high galectin-3 expression had a prevalence risk of 1.545 times experiencing high grade SCO (95% CI 1.0882.195).        In        conclusion,        there        is        a        relationship        between

galectin-3 expression and the degree of differentiation in SCO patients at Prof. Dr. I.G.N.G. Ngoerah Hospital.

Keywords: Serous carcinoma of ovary, Galectin-3, FIGO stage, degree of differentiation

  • 1.    PENDAHULUAN

Kanker ovarium merupakan tumor pada organ ginekologi dengan mortalitas yang tinggi. Tingginya angka mortalitas tersebut disebabkan oleh sifat sel kanker ovarium yang agresif dan keterlambatan diagnosis pada tahap awal penyakit. Hal ini berimplikasi pada menurunnya angka harapan hidup penderita kanker ovarium, sehingga diperlukan upaya pencegahan, deteksi dini, penelitian dan pengobatan di bidang kanker, khususnya pada kanker ovarium.

Berdasarkan data Globocan 2020, insiden kanker ovarium di dunia mencapai 1,6% dari keseluruhan kasus kanker, dan kematian akibat kanker ovarium mencapai 2,1% dari keseluruhan kasus kanker.1,2 Di Indonesia, kanker ovarium tergolong ke dalam 5 kasus kanker paling sering dialami perempuan, dimana kanker serviks menempati urutan kedua sebesar 17,2%.3 Berdasarkan profil pasien kanker ovarium di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Sanglah Denpasar (saat ini bernama RSUP Prof. Dr. I. G. N. G. Ngoerah Denpasar) periode Juli 2013-2014 diketahui kasus keganasan ovarium terbanyak yaitu karsinoma epitelial ovarium (87,67%) dengan tipe tersering yaitu tipe serus (24,66%). Karsinoma ovarium tipe serus (KOS) memiliki kecenderungan terdiagnosis pada stadium lanjut dengan grade tinggi disebabkan keganasan tipe ini memiliki progresivitas yang lebih agresif.4

Galectin-3 merupakan salah satu faktor yang berperan dalam progresi kanker diantaranya pertumbuhan sel tumor, apoptosis, adhesi, angiogenesis, invasi, migrasi, metastasis, respon sistem imun, kemoresisten, dan inflamasi.5,6 Pada kanker ovarium, galectin-3 diketahui mampu meningkatkan resistensi obat dan menurunkan survival rate pasien.7

Terdapat beberapa studi yang menilai hubungan ekspresi galectin-3 dengan derajat diferensiasi dan stadium FIGO pada kanker ovarium, termasuk dengan KOS. Pada studi terdahulu, ekspresi galectin-3 berhubungan signifikan dengan grade, stadium FIGO, resistensi platinum, dan rekurensi pada KOS. Ekspresi galectin-3 berhubungan dengan prognosis buruk pada KOS.8 Demikian pada karsinoma sel skuamosa serviks uteri terdapat hubungan ekspresi galectin-3 dengan stadium FIGO.9 Namun sebaliknya, pada studi lain menyatakan galectin-3 tidak berhubungan dengan grade maupun stadium FIGO pada KOS, akan tetapi berhubungan signifikan dengan outcome yang buruk.10 Demikian studi mengenai galectin-3 pada KOS-high grade (KOS-HG) yang menyatakan tidak adanya hubungan galectin-3 dengan berbagai parameter klinis, termasuk stadium FIGO, rekurensi penyakit, dan kematian.11

Berdasarkan uraian tersebut, serta adanya hasil yang tidak konsisten antara satu studi dengan studi lainnya, maka diperlukan penelitian lebih banyak terkait dengan peran galectin-3 dalam KOS. Pada penelitian ini akan difokuskan pada hubungan ekspresi galectin-3 terhadap derajat diferensiasi dan stadium FIGO pada KOS di RSUP Prof. Dr. I.G.N.G. Ngoerah Denpasar.

Karsinoma Ovarium Serus-High Grade (KOS-HG). KOS-LG merupakan neoplasma serus invasif dengan gambaran low-grade malignant (dengan arsitektur yang khas, atipia inti low-grade, dan invasi destruktif).12,13 Secara makroskopis, KOS-LG umumnya bilateral, dengan pola pertumbuhan papiler, solid, maupun solid-cystic. Pada permukaan potongan cenderung berpasir disebabkan adanya kalsifikasi.13 Secara mikroskopis, KOS-LG umumnya menunjukkan pola yang bervariasi yaitu small nests, glands, papillae ataupun micropapillae, dan inverted macropapillae, dengan atipia inti ringan sampai sedang (dengan variasi <3 kali lipat dari ukuran inti), terkadang dengan anak inti di tengah. Gambaran mitosis umumnya dijumpai dengan 1-2 mitosis/mm2 (3-5 mitosis/10 lapangan pandang besar (LPB)). Psammoma bodies umumnya ditemukan. Nekrosis jarang ditemukan. Tumor ini sering dihubungkan dengan serous borderline tumours yang sudah ada.12

KOS-HG merupakan neoplasma epitel malignan dengan serous (tubal-type) differentiation dengan pola pertumbuhan papiler, solid, dan/atau glandular disertai atipia inti yang sedang hingga berat.13,14 Secara makroskopis, KOS-HG umumnya bilateral, dengan ukuran besar dan eksofitik dengan pola pertumbuhan solid dan papiler serta berisi cairan kista (solid-cystic > solid mass), berwarna coklat hingga putih, disertai perdarahan dan nekrosis dengan/tanpa kista dengan papillary excrescences.    Umumnya    disertai    keterlibatan

ekstraovarium yang luas.13,14 Secara mikroskopis menunjukkan struktur solid, hierarchical branching of papillae with cellular tufting and budding, labyrinthine, glandular, ataupun cribriform, dengan inti besar dan sangat atipikal (variabilitas ukuran inti > 3 kali lipat) dengan aktivitas mitosis yang tinggi (>5 mitosis/mm2 (> 12 mitosis / 10 LPB)), sering dengan bentuk mitosis atipikal. Nekrosis dan multinucleated cells sering ditemukan.14

Stadium FIGO didasarkan pada stadium bedah (stadium TNM didasarkan pada klasifikasi klinis dan/atau patologis),15 terdiri dari stadium I, II, III dan IV. Stadium I dan II dikelompokkan sebagai stadium dini. Stadium III dan IV dikelompokkan sebagai stadium lanjut.16,17

  • 2.    GALECTIN-3

Galectin-3 didefinisikan sebagai β-galactoside-binding protein, yang merupakan keluarga lektin endogen, yang terlibat dalam pertumbuhan sel tumor, antiapoptosis, adhesi, angiogenesis, invasi, migrasi, metastasis, respon sistem imun, kemoresisten, dan inflamasi, sehingga memainkan peran penting dalam perkembangan dan progresivitas kanker ovarium.5,6

Ikatan galectin-3 dengan integrin αvβ3 pada sel endothelial menginduksi agregasi integrin clusters dan aktivasi berbagai jalur sinyal. Dengan demikian, galectin-3 memicu aktivitas angiogenesis dari vascular endothelial growth factor (VEGF) dan basic fibroblast growth factor 111

(bFGF), serta mempromosikan focal adhesion kinase phosphorilation.18,19

Sebagai regulator penting Wnt/β-catenin signaling pathway, galectin-3 juga dapat mengaktivasi epithelial-mesenchymal transition (EMT) sel tumor berkenaan dengan invasi dan metastasis kanker.6 EMT merupakan kondisi dimana sel normal kehilangan gambaran sel epitelnya dan kehilangan sifat adhesinya dan memperoleh karakteristik mesenkimal, yang memungkinkan sel epitel untuk bermigrasi ke lingkungan yang baru serta memungkinkan sel tumor untuk mencapai kemampuan invasi dan metastasis.20

Fungsi definitif dari galectin-3 pada berbagai neoplasma ganas pada manusia masih inkonsisten. Pada studi meta-analisis oleh Wang et al. (2018) menyatakan bahwa peningkatan ekspresi galectin-3 berhubungan signifikan dengan penurunan overall survival atau disease free survival/ recurrence free survival/ progression free survival (DFS/RFS/PFS) pada semua pasien solid tumors.6 Pada analisis tipe subgrup, diketahui ekspresi galectin-3 tinggi berhubungan dengan penurunan overall survival pada kanker ovarium. Dengan demikian, galectin-3 dapat diindikasikan sebagai biomarker dan target terapi pada kanker ovarium.

  • 3.    BAHAN DAN METODE

Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan rancangan cross-sectional study (potong lintang). Sampel penelitian adalah pasien KOS yang bahan operasinya (biopsi/reseksi) diperiksa secara histopatologi di Laboratorium Patologi Anatomik RSUP Prof. Dr. I. G. N. G. Ngoerah Denpasar periode 1 Januari 2017 hingga 31 Desember 2022 yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi yang ditetapkan peneliti. Kriteria inklusi meliputi sediaan histopatologi dari bahan biopsi dan reseksi dengan diagnosis karsinoma ovarium tipe serus (KOS). Kriteria eksklusi meliputi kasus KOS dengan riwayat terapi neo-adjuvant berupa kemoterapi maupun radioterapi yang tercatat dalam rekam medis, blok parafin yang tidak dapat dilakukan pemeriksaan imunohistokimia (blok parafin yang rusak atau berjamur, serta blok parafin yang tidak mengandung jaringan tumor). Kriteria drop out meliputi kasus KOS dengan hasil pemeriksaan imunohistokimia yang tidak dapat diinterpretasikan karena mengalami kendala teknis pewarnaan.

Data klinis, histopatologi dan radiologis diperoleh dari data Sistem Informasi Manajemen Rumah Sakit (SIMARS) RSUP Prof. Dr. I.G.N.G. Ngoerah Denpasar. Penilaian derajat diferensiasi dengan reevaluasi preparat Hematoksilin-Eosin oleh peneliti dan dua orang Dokter Spesialis Patologi Anatomik menggunakan mikroskop cahaya binokuler Leica DM 750. Berdasarkan World Health Organization (WHO), KOS dibagi menjadi Karsinoma Ovarium Tipe Serus Low Grade (KOS-LG) dan Karsinoma Ovarium Tipe Serus High Grade (KOS-HG) 12,14.

Ekspresi galectin-3 adalah penilaian ekspresi protein galectin-3 dengan pemeriksaan imunohistokimia dengan menggunakan antibodi primer anti-galectin-3 mouse monoclonal antibody, clone 9C4 dari CellMarque yang diamati pada sel tumor karsinoma ovarium tipe serus.

Pengamatan menggunakan mikroskop cahaya binokuler Leica DM 750 dengan pembesaran 40 kali untuk menilai intensitas pulasan dan pembesaran 100 dan 400 kali untuk menilai lokasi pulasan. Penilaian ekspresi galectin-3 dikatakan positif apabila terpulas pada sitoplasma dan inti sel tumor (yellow-brown granules). Intensitas pewarnaan pada penelitian ini dinilai dengan membandingkannya terhadap intensitas pewarnaan pada kontrol positif, yang kemudian diberi skor secara semi kuantitatif. Intensitas pewarnaan diberikan nilai: (0) tanpa pewarnaan; (1+) pewarnaan lemah; (2+) pewarnaan sedang; dan (3+) pewarnaan kuat.

Tingkat ekspresi ditentukan dengan Histo-score (H-score) untuk menetapkan skor dari setiap kasus berdasarkan persentase sel yang terpulas dan intensitas pewarnaan yang terpulas. Perhitungan H-score dihitung menggunakan rumus berikut:21 (% sel tumor dengan intensitas lemah x 1) + (% sel tumor dengan intensitas sedang x 2) + (% sel dengan intensitas kuat x 3). Dari perhitungan tersebut diperoleh H-score dengan rentang nilai 0-300. Pulasan pada papillary thyroid carcinoma digunakan sebagai kontrol positif untuk setiap spesimen.

Nilai mean atau median H-score dipilih untuk membagi pasien ke dalam kelompok ekspresi galectin-3 tinggi atau rendah. Nilai mean digunakan jika data berdistribusi normal sedangkan nilai median digunakan jika data tidak berdistribusi normal. Ekspresi dikatakan tinggi bila H-score ≥ nilai mean atau median dan rendah bila H-score < nilai mean atau median.

Pemeriksaan imunohistokimia galectin-3 dikerjakan di Laboratorium Patologi Anatomik RSUP Prof. Dr. I.G.N.G. Ngoerah Denpasar. Interpretasi dilakukan oleh peneliti dan 2 orang Dokter Spesialis Patologi Anatomik tanpa mengetahui data klinikopatologi subyek penelitian. Pada sampel yang menunjukkan penilaian diskordan interobserver, dilakukan diskusi dan penilaian bersama untuk memperoleh kesepakatan hasil.

Analisis statistik deskriptif meliputi gambaran karakteristik subyek penelitian, yaitu usia, ukuran tumor, ekstensi ekstraovarium, stadium FIGO, dan derajat diferensiasi. Uji komparatif numerik tidak berpasangan H-score pada kelompok stadium FIGO (dini dan lanjut) dan kelompok derajat diferensiasi (low grade dan high grade). Uji t tidak berpasangan digunakan jika H-score ekspresi galectin 3 berdistribusi normal dan uji mann-whitney digunakan jika H-score ekspresi galectin 3 berdistribusi tidak normal. Uji chisquare dan uji Fischer-exact dengan tabulasi silang 2x2 untuk menilai hubungan ekspresi galectin 3 (tinggi dan rendah) dengan stadium FIGO dan derajat diferensiasi serta untuk menilai hubungan derajat diferensiasi dengan stadium FIGO.

Penarikan simpulan berdasarkan Confidence Interval (CI) 95% dan nilai probabilitas (p) pada batas alpha (α) 0,05. Keseluruhan analisis data di atas menggunakan bantuan alat statistik Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 25.0 for windows dan ditampilkan dalam bentuk tabel, grafik, dan narasi.

Gambar 1. Ekspresi galectin-3 dengan intensitas kuat (+3) pada KOS (Imunohistokimia galectin-3, 100x)


Tabel 1.     Karakteristik klinikopatologi subyek penelitian


Variabel

Stadium FIGO

Lanjut

16 (43,2%)

Dini

21 (56,8%)

Derajat diferensiasi

KOS-HG

31 (83,8%)

KOS-LG

6 (16,2%)

Ekstensi

Ya

19 (51,4%)

ekstraovarium

Tidak

18 (48,6%)

Usia

50,7 :

± 9,74 tahun

Ukuran tumor

8,86 ± 4,64 cm


Gambar 2. Ekspresi galectin-3 intensitas sedang (+2)


KOS (Imunohistokimia galectin-3, 100x)

Gambar 3. Ekspresi galectin-3 intensitas lemah (+1) pada KOS (Imunohistokimia galectin-3, 100x)


Gambar 4. Galectin-3 yang tidak terekspresi (0) pada KOS (Imunohistokimia galectin-3, 100x)


  • 4.    HASIL

Gambaran karakteristik subyek penelitian didapatkan rerata usia 50,7 ± 9,74 tahun dengan rentang usia 25 tahun sampai 65 tahun, dengan rerata ukuran tumor 8,86 ± 4,64 cm. Jumlah kasus berdasarkan parameter usia, ukuran tumor, ekstensi ekstraovarium, stadium FIGO, dan derajat diferensiasi ditunjukkan pada Tabel 1. Pada Gambar 1, 2, 3, dan 4 berikut menampilkan gambaran ekspresi galectin-3, meliputi tidak terakspresi hingga ekspresi dengan intensitas lemah, sedang, dan kuat.

Tabel 2 menunjukkan kategori ekspresi galectin-3 yang dikelompokkan berdasarkan ekspresi galectin-3 tinggi dan rendah yang didasarkan pada nilai cut off median dikarenakan distribusi data yang tidak normal. Median ekspresi galectin-3 adalah 240. H-score ≥240 tergolong dalam ekspresi galectin-3 tinggi dan H-score <240 tergolong dalam ekspresi galectin-3 rendah.

Tabel 2.     Frekuensi H-score ekspresi galectin-3

pada

H-score

Karsinoma Ovarium Tipe Serus (KOS)

<240

17 (45,9%)

≥240

20 (54,1%)

H-score minimum = 125;

H-score maksimum = 290


Tabel 3 menunjukkan data analisis chi-square ekspresi galectin-3 dengan stadium FIGO pada KOS. Tidak terdapat perbedaan signifikan ekspresi galectin-3 dengan stadium FIGO pada KOS (p=0,921).

Tabel 3. Analisis Chi-square ekspresi galectin-3 dengan stadium FIGO

Variabel Stadium FIGO

RP

IK

p

Lanjut   Dini

95%

Ekspresi galectin-3

Tinggi     8       12    0,850 0,407- 0,921

(40,0%) (60,0%)        1,775

Rendah     8      9

(47,1%) (52,9%)

Nilai batas kemaknaan pada p < 0,05 RP : Risiko Prevalensi

IK 95% : interval kepercayaan 95%

Analisis ekspresi galectin-3 dengan derajat diferensiasi dapat dilihat pada Tabel 4. Pada KOS dengan ekspresi galectin-3 tinggi, sebanyak 100% merupakan KOS-HG. Pada KOS dengan ekspresi galectin-3 rendah, sebagian besar 64,7% merupakan KOS-HG dan 35,3% merupakan KOS-LG. Terdapat perbedaan signifikan ekspresi galectin-3 dengan derajat diferensiasi pada KOS (p=0,005). Pada analisis risiko prevalensi mendapatkan hasil ekspresi galectin-3 tinggi memiliki risiko prevalensi 1,545 kali lebih mengalami KOS-HG dibandingkan ekspresi galectin-3 rendah (IK95% 1,0882,195).

Tabel 4.     Analisis Fischer-exact ekspresi  galectin-3

dengan derajat diferensiasi

Variabel

Derajat diferensiasi

RP

IK 95%

p

KOS-HG

KOS-LG

Ekspresi galectin-3

Tinggi    20

0

1,545

1,088-

0,005

Rendah

(100%) 11

(0%) 6

2,195

(64,7%)  (35,3%)

perkembangan karsinoma epitelial ovarium, namun peranan galectin-3 dan NF-κB signalling pathway masih belum jelas.23

Selain NF-κB signalling pathway, galectin-3 juga mampu memediasi aktivasi abnormal Wnt/β-catenin signalling pathway pada KOS. Galectin-3 dapat menyebabkan akumulasi β-catenin pada sitoplasma dan nukleus, yang kemudian mengaktifkan Wnt/β-catenin signalling pathway dan upregulasi molekul hilirnya (c-myc dan cyclin D1). Sehubungan dengan aktivitas transkripsi c-myc yang meluas dan berbagai peran onkogeniknya, galectin-3 dapat berkontribusi pada proliferasi, transformasi, invasi, dan metastasis tumor. Selain itu, perubahan cyclin D1 menginduksi transisi fase sel tumor G1/S, mendorong proliferasi, dan melemahkan apoptosis sel. Kehilangan kontrol transisi fase G1/S merupakan langkah kunci dari kanker.8

Pada penelitian ini sebagian besar (60,0%) kelompok KOS dengan ekspresi galectin-3 tinggi dan sebagian besar (52,9%) kelompok KOS dengan ekspresi galectin-3 rendah merupakan stadium FIGO dini. Tidak terdapat hubungan signifikan variabel stadium FIGO dengan ekspresi galectin-3 pada KOS (p=0,921). Demikian dengan studi Brustmann. (2008), ekspresi galectin-3 tidak berhubungan dengan stadium FIGO pada KOS, akan tetapi berhubungan signifikan dengan outcome yang buruk.10 Pada studi Labrie dkk. pada KOS-HG dengan pemeriksaan immunofluoresensi dinyatakan bahwa tidak terdapat hubungan signifikan antara galectin-3 epitelial dan galectin-3 stroma dengan berbagai parameter klinis, termasuk stadium FIGO, rekurensi penyakit, dan kematian.11 Namun sebaliknya studi Liu dkk. menyatakan bahwa stadium FIGO berhubungan dengan ekspresi galectin-3 pada KOS.8 Demikian studi Kang dkk. dimana ekspresi galectin-3 lebih tinggi pada kanker ovarium stadium lanjut dibandingkan dengan stadium dini. Hal ini menunjukkan galectin-3 mendukung kemampuan sel kanker untuk diferensiasi dan berproliferasi.7

Karinoma ovarium tipe serus (KOS) dibagi menjadi KOS-HG dan KOS-LG berdasarkan atipia inti dan tingkat mitosisnya.25 Pada penelitian ini seluruh (100%) kelompok KOS dengan ekspresi galectin-3 tinggi dan sebagian besar (64,7%) kelompok KOS dengan ekspresi galectin-3 rendah merupakan KOS-HG. Terdapat perbedaan signifikan variabel derajat diferensiasi dengan ekspresi galectin-3 pada KOS (p=0,005). Demikian studi Liu dkk. menyatakan bahwa ekspresi galectin-3 berhubungan signifikan dengan derajat diferensiasi pada KOS.8 Studi Luk dkk. menyatakan ekspresi galectin 3 dan p65 berkorelasi dengan derajat diferensiasi pada epithelial ovarian carcinoma.23 Sebaliknya studi Brustmann. (2008) menyatakan ekspresi galectin-3 tidak berhubungan dengan derajat diferensiasi pada KOS.10 Diperkirakan KOS-LG mencapai 5% dari keseluruhan kasus karsinoma ovarium tipe serus, sedangkan KOS-HG merupakan subtipe karsinoma epitelial ovarium yang paling sering ditemukan.13 Secara umum, KOS-LG menunjukkan gambaran yang berbeda dengan KOS-HG terkait usia pada saat diagnosis, pola pertumbuhan tumor, dan respons kemoterapi.25

Beberapa studi yang menghubungkan ekspresi galectin-3 dengan gambaran klinikopatologi pada organ lain. Studi Wijaya dkk. dinyatakan bahwa terdapat hubungan antara ekspresi galectin-3 dengan stadium FIGO pada pasien karsinoma sel skuamosa serviks dimana pasien dengan galectin-3 positif memiliki risiko lebih besar menjadi stadium lanjut.9 Studi Li dkk. pada kanker serviks menyatakan bahwa ekspresi galectin-3 berhubungan dengan metastasis KGB dan derajat diferensiasi

pada kanker serviks.26 Demikian pada studi Latifah. (2017) dinyatakan bahwa terdapat hubungan signifikan stadium klinis menurut FIGO dengan derajat diferensiasi dengan korelasi sedang pada karsinoma sel skuamousa serviks.27

Pada studi Liu dkk. pada kanker kolorektal dinyatakan bahwa ekspresi galectin-3 berkorelasi dengan ukuran tumor, diferensiasi tumor, dan stadium Duke.28 Demikian pada studi Bhattacharyya dkk. dinyatakan bahwa ekspresi galectin-3 positif berhubungan dengan kedalaman invasi tumor dimana ekspresi galectin-3 positif sebagian besar ditemukan pada stadium T3-T4 dibandingkan stadium T2 pada neoplasma kolorektal. Selain itu, pada studi tersebut dinyatakan bahwa terdapat hubungan signifikan antara ekspresi galectin-3 dengan derajat diferensiasi tumor pada karsinoma kolorektal dimana menunjukkan ekspresi negatif.29 Pada studi Lesmana dkk. pada pasien adenokarsinoma kolorektal dinyatakan tidak ditemukan hubungan bermakna antara ekspresi HER-2 dan Galectin-3 dengan parameter klinikopatologi pasien yakni jenis kelamin, usia, lokasi tumor, kedalaman invasi, metastasis pada KGB, metastasis jauh, dan stadium.30

Studi Kusuhara dkk. pada non small cell lung carcinoma menyatakan bahwa ekspresi galectin-3 tidak berhubungan dengan usia, jenis kelamin, stadium pTNM, ukuran tumor, dan metastasis KGB, akan tetapi ekspresi galectin-3 merupakan penanda yang mampu memprediksi prognosis pasien yang menjalani reseksi komplit dan menerima kemoterapi adjuvan berbasis platinum.31 Studi Pokhare dkk. pada squamous cell carcinoma paru dinyatakan eksoresi galectin-3 berhubungan dengan stadium patolgois dan metastasis KGB. Ekspresi galectin-3 ditemukan pada 87% squamous cell carcinoma paru.32

Pada studi Ilmer dkk. pada kanker payudara dinyatakan bahwa ekspresi galectin-3 yang rendah berhubungan dengan peningkatan lymphovascular invasion dan penurunan OS pada pasien kanker payudara dengan KGB positif yang diterapi dengan kemoterapi berbasis doxorubicin.33

  • 6.    SIMPULAN DAN SARAN

Terdapat hubungan signifikan antara derajat diferensiasi dengan ekspresi galectin-3 pada KOS di RSUP Prof. Dr. I.G.N.G. Ngoerah Denpasar. Dapat dipertimbangkan pemeriksaan imunohistokimia galectin-3 sebagai pemeriksaan tambahan KOS. Diperlukan penelitian multisenter untuk mendukung konsistensi hasil penelitian ini, berupa jumlah sampel yang lebih banyak dan keterkaitan dengan penanda tumor lainnya.

DAFTAR PUSTAKA

  • 1.     Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M,

Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics  2020:  GLOBOCAN Estimates  of

Incidence and  Mortality Worldwide for 36

Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–49.

  • 2.     The Global Cancer Observatory. Cancer Incident

in the World [Internet]. International Agency for Research on Cancer. 2021. Available from: https://gco.iarc.fr/

  • 3.     The Global Cancer Observatory. Cancer Incident

in Indonesia [Internet]. International Agency for

Research on Cancer. 2021. Available from: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/population s/360-indonesia-fact-sheets.pdf

  • 4.     Dhitayoni IA, Budiana ING. Profil Pasien Kanker

Ovarium di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar - Bali Periode Juli 2013 - Juni 2014. E-Jurnal Med [Internet]. 2017;6(3):1–9. Available from:http://ojs.unud.ac.id/index.php/eum

  • 5.     Shimada C, Xu R, Al-Alem L, Stasenko M,

Spriggs DR, Rueda BR. Galectins and ovarian cancer. Cancers (Basel). 2020;12(6):1–28.

  • 6.     Wang Y, Liu S, Tian Y, Wang Y, Zhang Q, Zhou

  • X, et al. Prognostic role of galectin-3 expression in patients with solid tumors: A meta-analysis of 36 eligible studies 11 Medical and Health Sciences 1112 Oncology and Carcinogenesis Aejaz Nasir. Cancer Cell Int [Internet]. 2018;18(1):1–15.        Available        from:

https://doi.org/10.1186/s12935-018-0668-y

  • 7.     Kang HG, Kim DH, Kim SJ, Cho Y, Jung J, Jang

  • W, et al. Galectin-3 supports stemness in ovarian cancer stem cells by activation of the Notch1 intracellular domain. Oncotarget [Internet]. 2016;7(42):68229–41.      Available      from:

https://www.impactjournals.com/oncotarget

  • 8.     Liu Y, Xie L, Wang D, Li D, Xu G, Wang L, et

al. Galectin-3 and β-catenin are associated with a poor prognosis in serous epithelial ovarian cancer. Cancer Manag Res. 2018;10:3963–71.

  • 9.     Wijaya M, Winarti NW, Dewi IGASM, Saputra

  • H, Paskarani PE, Muliarta IM. Hubungan antara ekspresi Galectin 3 dengan stadium FIGO pada karsinoma sel skuamosa serviks uteri di RSUP Prof. dr. I.G.N.G. Ngoerah Denpasar. Intisari Sains Medis. 2023;14(1):143–8.

  • 10.    Brustmann H. Epidermal growth factor receptor

expression in serous ovarian carcinoma: An immunohistochemical study with galectin-3 and cyclin D1 and outcome. Int J Gynecol Pathol. 2008;27:380–9.

  • 11.    Labrie M, De Araujo LOF, Communal L, Mes-

Masson AM, St-Pierre Y. Tissue and plasma levels of galectins in patients with high grade serous ovarian carcinoma as new predictive biomarkers. Sci Rep [Internet]. 2017;7(1):1–13. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/s41598-017-13802-5

  • 12.    Longacre TA, Davidson B, Folkins AK, Kong CS,

Malpica A, Vang R. Low-grade serous carcinoma of the ovary. In: WHO Classification of Tumours Editorial Board, editor. WHO Classification of Tumours Female Genital Tumours [Internet]. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2020. p. 43–4. Available from: https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/Female-Genital-Tumours-2020

  • 13.    Nucci MR, Kobel M. Low-Grade Serous Adenocarcinoma and High-Grade Serous Adenocarcinoma. In: Nucci MR, Oliva E, editors.

    Diagnostic Pathology Gynecological. 2nd ed. Salt Lake City: Elsevier; 2019. p. 548–61.

    • 14.    Soslow RA, Brenton JD, Davidson B, Folkins

    AK, Kong CS, Malpica A, et al. High-grade serous carcinoma of the ovary. In: WHO Classification of Tumours Editorial Board, editor. 24. WHO Classification of Tumours Female Genital Tumours [Internet]. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2020. p. 45–7.

    Available from: https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-          25.

    Tumours/Female-Genital-Tumours-2020

    • 15.    WHO Classification of Tumours Editorial Board,

    editor. WHO Classification of Tumours Female Genital Tumours [Internet]. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer;

    2020.     16–17     p.     Available     from:

    https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-         26.

    Series/Who-Classification-Of-Tumours/Female-

    Genital-Tumours-2020

    • 16.    Seidman JD, Vang R, Ronnett BM, Yemelyanova

    A, Cosin JA. Distribution and case-fatality ratios by cell-type for ovarian carcinomas: A 22-year 27. series of 562 patients with uniform current histological classification. Gynecol Oncol [Internet]. 2015;136(2015):336–40. Available from:

    http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2014.12.018

    • 17.    Anastasi E, Gigli S, Santulli M, Tartaglione S,

    Ballesio L, Porpora MG, et al. Role of galectin-3 combined with multi- detector contrast enhanced 28. computed tomography in predicting disease recurrence in patients with ovarian cancer. Asian Pacific J Cancer Prev. 2017;18(5):1277–82.

    • 18.    Mielczarek-Palacz A, Kondera-Anasz Z, Smycz-

    Kubańska M, Englisz A, Janusz A, Królewska- 29. Daszczyńska P, et al. The role of galectins-1, 3, 7, 8 and 9 as potential diagnostic and therapeutic markers in ovarian cancer (Review). Mol Med Rep. 2022;25(166):1–11.

    • 19.    Guo Y, Shen R, Yu L, Zheng X, Cui R, Song Y,

    et al. Roles of galectin-3 in the tumor 30. microenvironment and tumor metabolism (Review). Oncol Rep. 2020;44:1799–809.

    • 20.    Macedo F, Ladeira K, Pinho F, Saraiva N, Bonito

    N, Pinto L, et al. Bone metastases: An overview. Oncol Rev. 2017;11(321):43–9.                     31.

    • 21.    Dabbs DJ. Diagnostic Immunohistochemistry

    Theranostic and Genomic Applications. 3rd ed. Elsevier Inc.; 2010.

    • 22.    Duque AC da R, Almeida ÉC de S, Pereira SAL,

    Murta EFC, Nomelini RS, Silva CS da, et al. Comparative Immunohistochemical Study of Galectins 1,  3 and 9 in Ovarian Epithelial 32.

    Neoplasms. Clin Oncol Res [Internet]. 2020;3(2):1–4.         Available         from:

    http://dx.doi.org/10.31487/j.COR.2020.02.02

    • 23.   Luk HM, Wang DY, Xie LL, Liu XY, Xu GC, Lu

    HW. Expression and clinical significance of Gal-3    33.

    and NFκB pathway-related factors in epithelial


ovarian carcinoma. Int J Clin Exp Pathol [Internet]. 2020;13(5):1197–205. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32509095% 0Ahttp://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerende r.fcgi?artid=PMC7270682

Lu H, Liu Y, Wang D, Wang L, Zhou H, Xu G, et al. Galectin-3 regulates metastatic capabilities and chemotherapy sensitivity in epithelial ovarian carcinoma via NF-κB pathway. Tumor Biol. 2016;37(8):11469–77.

Kang JH, Lai YL, Cheng WF, Kim HS, Kuo KT, Chen YL, et al. Clinical factors associated with prognosis in low-grade serous ovarian carcinoma: experiences at two large academic institutions in Korea and Taiwan. Sci Rep [Internet]. 2020;10(20012):1–9.      Available      from:

https://doi.org/10.1038/s41598-020-77075-1

Li M, Feng YM, Fang SQ. Overexpression of ezrin and galectin-3 as predictors of poor prognosis of cervical cancer. Brazilian J Med Biol Res [Internet]. 2017;50(4):1–9. Available from: http://dx.doi.org/10.1590/1414-431X20165356 Latifah SRN. Hubungan Stadium Klinis Dengan Derajat Diferensiasi Sel Pada Pasien Karsinoma Sel Skuamosa Serviks Uteri Di Rsud Abdul Moeloek Bandar Lampung. Ilmu Kedokt Dan Kesehat [Internet]. 2017;4(4):1–8. Available from:

https://ejurnalmalahayati.ac.id/index.php/kesehata n/article/view/1323

Liu T, Li J, Li D, Yang H, Kou C, Lei G. Galectin-3 expression in colorectal cancer and its correlation     with     clinical     pathological

characteristics and prognosis. Open Med. 2017;12(1):226–30.

Bhattacharyya    NB,    Chowdhury    AR,

Mukhopadhyay S, Sneha. A Study on the Assessment of Galectin-3 Expression in Colorectal Neoplasm and its Relationship with Tumour Stage, in Tertiary Care Hospital, Kolkata, India. J Clin Diagnostic Res. 2021;15(7):11–4.

Lesmana VA, WIjaya I, Listiana DE, Sadhana U, Puspasari D. Hubungan Ekspresi Her2 dan Galectin-3 dengan Gambaran Klinikopatologis Adenokarsinoma Kolorektal. J Kedokt Raflesia. 2020;6(2):37–49.

Kusuhara S, Igawa S, Ichinoe M, Nagashio R, Kuchitsu Y, Hiyoshi Y, et al. Prognostic significance of galectin-3 expression in patients with resected NSCLC treated with platinum-based adjuvant chemotherapy. Thorac Cancer [Internet]. 2021;12(10):1570–8.      Available      from:

https://doi.org/10.1111/1759-7714.13945

Pokhare S, Sharma UC, Attwood K, Mansoor S. Clinical Significance of Galectin-3 Expression in Squamous Cell Carcinoma of Lung. J Cancer Sci Clin Ther [Internet]. 2022;6(3):322–7. Available from: https://doi.org/10.26502/jcsct.5079169

Ilmer M, Mazurek N, Gilcrease MZ, Byrd JC, Woodward WA, Buchholz TA, et al. Low

expression of galectin-3 is associated with poor survival in node-positive breast cancers and mesenchymal phenotype in breast cancer stem cells. Breast Cancer Res [Internet]. 2016;18(97):1–12. Available from: http://dx.doi.org/10.1186/s13058-016-0757-6

https://ojs.unud.ac.id/index.php/eum

doi:10.24843.MU.2023.V12.i5.P16

117